北京大学肿瘤医院 盛锡楠 郭 军

近5年来，晚期前列腺癌的治疗得到迅速发展，每年均有新的治疗药物被美国FDA批准上市，特别是激素抵抗性前列腺癌(CRPC)，无论是内分泌治疗、免疫治疗、化疗以及核素治疗，都取得了不同程度的成功，进一步延长了晚期前列腺癌患者的生存时间。盘点2014年，虽然没有出现新的治疗药物，但对于激素敏感性前列腺癌的治疗选择，以及数项重要的大型研究均有了明确结果，对晚期前列腺癌的治疗与过去相比，发生了巨大的变化。

一、 激素敏感性晚期前列腺癌的治疗新选择

对于激素敏感性晚期前列腺癌，一直以来，不管是骨转移或内脏转移的患者，去势内分泌治疗(ADT)都是其标准治疗，中位无进展时间可以达到12-18个月左右。而对于合并内脏转移或骨转移病灶较多的患者，ADT治疗预后并不理想。因此为了进一步改善这部分高危患者的预后，ADT治疗基础上联合多西他赛化疗成为一项新的尝试。

虽然去年欧洲开展的GETUG-AFU15研究结果显示联合化疗未能改善总生存，但今年ASCO上报告了同样是比较联合化疗治疗晚期前列腺癌是否优于单纯去势内分泌治疗的E3805研究，其结果引起了广泛的关注。该研究为随机对照Ⅲ期临床研究，研究的主要终点为无进展生存和总生存期，共入组了790例初治转移性前列腺癌患者，其中根据瘤负荷进行了分层，将具有内脏转移以及4个骨转移病灶以上定义为高瘤负荷组，共有540例，转移低瘤负荷组250例,。全部患者按1:1随机接受单纯ADT治疗或ADT联合化疗，化疗药物为多西他赛75mg/m2，3周方案连用6周期。其结果显示ADT治疗联合化疗组的总生存时间显著优于单纯内分泌治疗组，两组间总生存期分别为57.6和44.0个月(P= 0.0003，HR=0.61)，而对于高瘤负荷组患者，ADT联合化疗治疗激素敏感性晚期前列腺癌患者的优势更加明显，联合组总生存较单纯ADT治疗延长了17个月，两组中位生存期分别为49.2个月和32.2个月(P=0.0006，HR=0.60)，这是迄今为止相对于标准治疗来说，总生存期得到最长时间延长的针对恶性肿瘤的临床试验。

E3805研究是首次证实了化疗联合ADT在激素敏感性晚期前列腺癌中的临床卓越价值，其有可能彻底改变晚期前列腺癌的治疗模式，特别是对于高瘤负荷那部分晚期前列腺癌患者，ADT联合多西他赛化疗已经成为治疗的首选。

二、 去势抵抗性前列腺癌的内分泌治疗进展

多西他赛联合强的松的治疗一直是去势抵抗前列腺癌(CRPC)的标准治疗，2010年来先后上市了前列腺癌疫苗Sipuleucel-T、卡巴他赛以及阿比特龙、恩杂鲁胺用于多西他赛联合强的松治疗失败后CRPC的治疗。近2年来随着阿比特龙、恩杂鲁胺用于多西他赛化疗前CRPC治疗的临床研究结果揭晓，多西他赛用于CRPC的治疗时机逐渐后移。而新的内分泌治疗药物，如新的雄激素合成抑制剂药物TAK700用于晚期前列腺癌的临床研究结果也已经揭晓。

1.阿比特龙

作为首项用于多西他赛化疗前CRPC患者的内分泌治疗药物阿比特龙，今年公布了COU-AA-302研究的第三次中期分析，结果显示阿比特龙治疗显著改善了影像学无进展生存，分别为16.5个月与8.2个月(P<0.0001，HR=0.52)，而另一项主要研究终点总生存方面，阿比特龙组同样获得显著改善，分别为35.3个月比30.1个月(P=0.0151，HR=0.79)。而对各组亚组分析显示阿比特龙治疗对所有亚组均能带来生存获益，安全性数据与既往报道的结果类似。

2.恩杂鲁胺

恩杂鲁胺是雄激素受体抑制剂，能够阻断雄激素受体信号的作用，其用于多西他赛化疗失败后CRPC治疗的AFFIRM研究已经证实恩杂鲁胺较对照组强的松治疗显著改善了总生存，而其PSA缓解率和客观缓解率均显著优于安慰剂组，因此2012年美国FDA即批准其用于治疗多西他赛失败的CRPC。

而对于恩杂鲁胺用于多西他赛化疗前CRPC的治疗，2014年度ASCO-GU大会公布了PREVAIL研究结果。该研究为恩杂鲁胺用于多西他赛化疗前CRPC治疗的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，共入组了1717例患者，按照1：1随机分组接受恩杂鲁胺160mg(n=872)或安慰剂(n=845)治疗，研究的主要终点为影像学无进展生存与总生存。结果显示恩杂鲁胺治疗组无论是12个月PFS率(65% vs. 14%，P< 0.001)，还是总生存(32.4个月vs. 30.2个月，P< 0.001)均显著优于安慰剂组;而其他次要观察指标，包括PSA缓解率(78% vs. 30%，P< 0.001)、客观缓解率(59% vs. 9%，P< 0.001)和延迟化疗启动时间、骨不良事件发生上，PSA的进展时间上，恩杂鲁胺治疗组同样均显著优于安慰剂组。正是由于上述优越的疗效，研究获得提前终止，并为所有安慰剂对照组患者提供恩杂鲁胺治疗。

新版NCCN前列腺癌指南在原有多西他赛化疗失败后治疗推荐恩杂鲁胺的基础上，增加了将其作为CRPC的一线治疗推荐。

3.TAK-700(Orteronel)

TAK-700(Orteronel)是关键酶CYP17A的抑制剂，其用于晚期前列腺癌的Ⅰ～Ⅱ期研究中显示出了良好的应用前景。ELM-PC4与ELM-PC5是两项评估TAK-700用于多西他赛化疗前后CRPC治疗的两项Ⅲ期临床研究，本年度先后公布了这两项大型临床研究结果，其结果令人失望，均未获得预期研究结果。

首先是今年ASCO-GU大会公布了ELM-PC5研究的初步结果，该研究评估TAK-700用于多西他赛治疗失败后且未接受阿比特龙或恩杂鲁胺治疗的CRPC患者，共入组1099例，按照2：1随机接受TAK-700联合强的松治疗或安慰剂联合强的松治疗，主要研究终点为总生存，次要终点为rPFS、12周时PSA下降50%的发生率、疼痛缓解率。结果显示影像学无进展生存治疗组显著优于对照组(8.3个月 vs 5.3个月，P=0.00038)，但作为研究主要终点的总生存，TAK-700治疗组与对照组比较未能获益(17.0个月vs15.2个月，P=0.18976)。随后于2014年7月的既定中期分析同样支持了上述结果。

而ELM-PC4研究是评估将TAK-700用于未接受多西他赛化疗的无症状性CRPC患者的治疗，为多中心随机对照双盲的Ⅲ期临床研究，共入组了1560例CRPC患者，按照1:1随机接受TAK-700联合强的松或安慰剂联合强的松治疗，主要研究终点为总生存与影像学无进展生存，次要研究终点为PSA反应率、CTC变化以及疼痛进展时间。2014年度ASCO大会公布了其初步结果，显示TAK-700治疗组的影像学无进展生存获益，显著优于对照组(13.8vs 8.7个月，P<0.0001)，但在总生存方面，TAK-700治疗组同样未能获益(31.4个月vs29.5个月，P=0.31421)。

4.其他内分泌药物

同时抑制CYP17和小分子激素受体的拮抗剂(TOK-001)以及与恩杂鲁胺相似的小分子雄激素受体的拮抗剂(ARN-509)在CRPC中的研究也获得成功，早期的Ⅰ～Ⅱ期研究中显示出了良好的应用前景，其Ⅲ期研究均正在进行之中，其结果拭目以待。

三、晚期前列腺癌的靶向治疗进展

靶向药物已经成为晚期肿瘤内科治疗的重要手段，但对于晚期前列腺癌的治疗，尤其是对去势抵抗前列腺癌(CRPC)的治疗，虽然靶向治疗一直是临床研究的重点，但先后多个药物如贝伐珠单抗、舒尼替尼、阿曲生坦等Ⅲ期研究中均未能显著延长CRPC的生存。

卡博替尼(cabozantinib)为口服酪氨酸激酶抑制剂，能够同时作用于血管内皮素生长因子VEGF2以及MET，阻断相应信号传导通路的活化。既往Ⅱ期临床试验的结果显示出对CRPC高度的抗肿瘤活性，2012年6月份开展了卡博替尼用于多西他赛化疗失败后CRPC治疗的Ⅲ期临床研究，也就是COMET-1研究，为多中心、随机、双盲对照研究，共入组960例患者，按照2:1随机分别接受卡博替尼50mg Qd以及强的松治疗，研究的主要终点为总生存，次要研究终点为无进展生存、骨转移反应率以及疼痛进展时间。2014年9月了其初步结果，虽然次要研究终点(PFS)达到统计学差异，中位PFS分别为5.5个月与2.8个月(P<0 .0001，HR=0.50)，但作为研究的主要终点，总生存未达统计学显著性差异，中位OS分别为11.0个月与9.8个月(P=0.212, HR=0.9)。因此卡博替尼应用于晚期前列腺癌的治疗同样是失败的命运。

而另一药物Tasquinimod，具有抑制肿瘤血管生长和免疫调节的双重作用，今年年初发表了Tasquinimod治疗无症状性未接受化疗的转移性去势抵抗前列腺癌的Ⅱ期临床研究结果，与安慰剂相比，其PFS延长了4.3个月(7.6个月与3.3个月，P= 0.0042)，OS延长了3个月(34.2个月与30.2个月)，基于上述结果，已经开始随机双盲对照的大型Ⅲ期临床研究进一步验证该靶向药物对于转移性CRPC的疗效与安全性。

四、晚期前列腺癌的免疫治疗

自2010年前列腺癌疫苗Sipuleucel-T(Provenge)被美国FDA批准用于轻微或无症状的去势治疗失败后的晚期前列腺癌的治疗，免疫治疗一直是晚期前列腺癌临床研究的重点。

PROSTVAC是另外一种前列腺癌疫苗，其通过痘病毒作为载体，含有前列腺癌特异性抗原的编码序列和三种共刺激因子，分别为B7.1、ICAM-1和LFA-3，能够提高机体特异性抗前列腺癌免疫反应。Ⅱ期临床研究的结果显示出PROSTVAC对CRPC高度的抗肿瘤活性，虽然对PSA的缓解率和PFS与安慰剂比较无明显差别，但生存时间延长了8.5个月(25.1 vs. 16.6个月，P=0.0061)，而副作用非常少。目前已经启动了一项国际多中心随机Ⅲ期研究以评价PROSTVAC单用或联合GM-CSF治疗转移性去势抵抗前列腺癌的治疗价值。

对于近年来临床肿瘤研究中最炙手可热的药物CTLA-4单抗以及PD-1抗体，今年公布了CTLA-4单抗伊匹(IPI)治疗CRPC的CA184-043研究，该研究为多中心、随机对照Ⅲ期临床研究，入组患者均为多西他赛化疗失败的转移性去势抵抗前列腺癌患者，共799例患者参加了该项研究，按照1:1随机接受骨转移放疗+伊匹单抗治疗或骨转移放疗+安慰剂治疗，研究的主要终点为总生存，次要研究终点为PFS以及疼痛缓解率。结果显示伊匹单抗联合放疗治疗组较对照组PFS获得延长(4.0 vs 3.1个月，PP<0.0001)，研究的主要终点生存有利于伊匹单抗联合放疗治疗组，但未获得显著差异，两组生存时间分别为11.2个月与10.0个月(P=0.053，HR=0.85)。而伊匹单抗治疗未接受多西他赛化疗的转移性CRPC的Ⅲ期临床研究，尚在进行中，至于PD-1/PD-L1抗体，仅有少量的Ⅰ期临床研究，期待相关的进一步的临床研究结果。

五、总结

应该说自2010年以来，晚期前列腺癌的治疗日新月异，尤其是去势抵抗前列腺癌的治疗涌现出了多种新药获得FDA批准，这些新药给晚期前列腺癌的治疗带来许多革命性变化，特别是CRPC阶段，如何将这些有益的治疗进行序贯应用达到最优的临床获益，是未来晚期前列腺癌个体化治疗的研究方向。