概述

据估计美国2014 年约有63,,920 例新诊断病例，约13,860 例死亡。肾细胞癌(RCC)占所有恶性肿瘤的3.8%，诊断时中位年龄为64 岁。在过去的10年间(2002-2011)，RCC 发病率年增长1.6%。发病率增长的原因不明。肾脏肿瘤约90%为RCC，其中85%为透明细胞癌。其它少见类型包括乳头，嫌色细胞和集合管癌。集合管癌占肾癌不到1%。髓样癌是集合管癌的特殊亚型，最早被描述见于镰状细胞阳性患者。

吸烟和肥胖为肾细胞癌的危险因素。肾癌有一些为遗传类型，最常见为von Hippel-Lindau 病(VHL)，是由VHL 基因突变引起的透明细胞癌。

筛查、流行病学以及预后(SEER)数据库分析显示局限期肾癌与进展期肾癌的五年生存率逐年提高(局限期：1992-1995 年的88.4%升至2004-2010 年的91.8%;进展期：1992-1995 年的7.3%升至2004-2010 年的12.3%)。5 年生存率最重要的预后因子为肿瘤分期、分级、局部侵犯程度、区域淋巴结是否转移和是否有远处转移灶。肾细胞癌依次转移至肺、淋巴结、骨、肝、肾上腺和脑。

初始评估和分期

典型RCC 表现为肾脏可疑肿块，通过CT 等影响学检查可以发现诊断。由于影像学检查(如腹盆腔CT 或B 超)的广泛应用，肾癌诊断率明显得到提高。肾癌导致的常见症状可表现为血尿、腰部肿块及腰痛。还有患者表现为转移灶引发的症状，如骨痛，淋巴结肿大和肺部症状(肺或纵隔转移引起)。其它症状有发热、体重减轻、贫血或精索静脉曲张。低龄肾癌患者(≤46 岁)有可能是VHL 病，建议前往遗传肿瘤门诊进行进一步的检查与评估。

患者应采集完整病史，以及进行仔细的全身体检，实验室检查应包括血常规、生化(包括血钙、肝功、LDH、和血肌酐)，凝血与尿液分析。

腹部/盆腔CT(增强或平扫均可)和胸部影像学(胸片或CT)是评估之初最为重要的分期检查。如果考虑下腔静脉肿瘤受侵，应行腹部MRI 检查，或另外患者如果过敏或肾功不全不能使用造影剂时，可以进行MRI 检查来替代CT进行检查来明确肿瘤与分期。中央型肿块应警惕可能为尿路上皮癌，这时候应考虑同时行尿细胞学和输尿管镜检查。除非合并有碱性磷酸酶升高或存在骨痛，否则骨扫描不作为常规检查项目。病史或查体怀疑脑转移时行脑CT 或核磁。细针穿刺活检也可以用于明确肾癌的诊断，以及用于可疑病灶的筛查。(腹部影像学检查有较高的诊断价值，术前细针活检常无必要，尤其是对于那些影像学较为明确的患者。但对于冰冻、射频消融及需密切随访的患者，细针活检通常作为诊断肾癌的依据。)虽然PET 用于肾癌的价值得到肯定，但当前单独应用PET 不是肾癌诊断与术后复查的标准手段。

治疗方案的选择依赖于TNM 分期和组织学亚型。

局限期的治疗

外科手术切除仍是局限期肾癌治疗的一项有效治疗手段，术式可选择根治性肾切除或保留肾单位手术，每种术式后续分别进行阐述。这两种术式都具有各自的优点与风险，需要在长期肾功能以及预计的无病复发时间之间进行平衡。

根治性肾切除包括肾周筋膜、肾周脂肪、区域淋巴结和同侧肾上腺的切除。如果肿瘤侵犯下腔静脉，首选肾癌根治术。这些患者约一半获得长期生存。开放性、腹腔镜以及机器人辅助手术也可以开展根治性肾切除术，长期随访表明腹腔镜手术与开放性手术相当。

最初保留肾单位手术仅用于行根治术将导致功能性无肾，必须透析的患者，包括孤立肾、对侧肾功能不全，双侧原发RCC 等情况。

部分肾切除术目前已经获得与根治性肾切除术相当的预后数据，而肾癌根治术患者增加了罹患慢性肾脏病的风险，而基于人群数据，慢性肾脏病可以增加心血管病的发生率与死亡率。与肾癌根治术比较，部分肾切除术可以保留肾功能，降低总死亡率与减少心血管事件的发生。遗传性肾癌如VHL 综合征，也可以考虑接受保留肾单位手术。现在对于病变为T1a、T1b(最大径≤7cm)且对侧肾功正常的患者进行保留肾单位手术，且日益增多，其疗效与肾癌根治术相似。因此如果能够使用保留肾单位手术，不应该考虑肾癌根治术。最近越来越多研究显示对于早期肾癌，部分肾切除术较根治性肾切除术可以获得更好的生存预后。

目前一些有限的术后随访研究显示腹腔镜行部分肾切除术的肿瘤预后与开放性手术效果相当。部分肾切除术应该在肿瘤局部控制达到最佳的同时将血液阻断时间最小化，达到理想状态下不足30 分钟。但是，有些病灶局限的肾癌，可能由于局部侵犯或位置因素而不适合行部分肾切除术。对于有经验的外科医师，腹腔镜手术、机器人辅助以及开放性部分肾切除术的疗效与预后大体相当。如果医疗条件允许的情况下，从Ⅰ期和Ⅲ期病变的患者应采取手术切除。

区域淋巴结清扫

区域淋巴结清扫并不能获得治疗益处，但能够提供相应的预后信息，这是因为几乎所有的淋巴结转移患者即使进行了淋巴结清扫术，也很快出现远处转移，淋巴结切除并非治疗目的而是提供预后信息，因所有淋巴结受累的患者尽管行淋巴结切除，但随后常出现复发或远处转移。据最新公布的欧洲肿瘤研究与治疗组织(EORTC)一项Ⅲ期临床研究比较了肾癌根治术进行淋巴结清扫术与单独肾切除术的情况，结果显示两组人群在总生存、疾病进展时间或无进展生存时间方面没有显著差异，但是原发肿瘤的病理特征，如核分级、肉瘤成分、肿瘤大小、分期以及肿瘤坏死是影响肾癌根治术时淋巴结受侵可能的所有因素。淋巴结状态的评估基于影像学(CT/MRI)和手术时所见。但CT/MRI 可能无法探及正常淋巴结中的小转移灶。

NCCN 肾癌委员会推荐区域淋巴结清扫术适用于那些术中可触及或术前影像学检查发现淋巴结肿大的患者。CT 发现淋巴结肿大的患者以及那些淋巴结显示正常却需要获取足够分期信息的患者。

肾上腺切除术

肾上极巨大病变或腹部CT 显示肾上腺异常的患者应该考虑同侧肾上腺切除。而影像学提示肾上腺正常，或基于肿瘤大小与位置而并非高危的患者不适宜进行肾上腺切除。

密切监测和消融技术

密切监测的定义是用影像学手段，对初始肿瘤进行密切监测可推迟干预时间。适用于早期、肿块小的患者和那些合并其他疾病，且死于肾癌概率较低的患者。

对于部分选择性患者，特别是老年人与身体条件高危的患者，密切监测或者射频消融术也是可以作为替代治疗，目前尚未开展射频消融与手术切除比较的随机Ⅲ期临床研究。

NCCN 肾癌委员会制定了Ⅰ期(pT1a 和pT1b)、II 期以及Ⅲ期的治疗模式。

Ⅰ期(pT1a)治疗

NCCN 肾癌委员会推荐部分肾切除术作为Ⅰ期(pT1a)病变患者的首选治疗手段，其中充分的专业技术以及仔细挑选合适的患者是比较重要的。对于单发小病灶，或者遇到需要保留肾功能情况，如孤立肾，或那些肾功能不全、双肾病灶以及遗传性肾癌的患者，绝大部分情况是可以适合部分肾切除术。开放性手术或腹腔镜都可以考虑进行部分肾切除术，如何选择取决于肿瘤的大小、位置以及外科医师的专业技能。

一些局限型肾癌不适宜进行部分肾切除术，这时候推荐肾癌根治术。如果泌尿外科医师认为不适合接受部分肾切除术，NCCN 肾癌委员会将肾癌根治术列出作为Ⅰ期(pT1a)病变的替代选择。

对于部分选择性Ⅰ期(pT1a)病变患者，可以选择包括密切监测以及热消融。密切监测可以作为局限期患者的一项选择，应该考虑到采用更积极干预措施干预缩短预期寿命以及增加死亡的过度风险。短期与中期肿瘤预后表明对于小病灶密切监测也是合适的策略，如需要，可在进展后给予治疗。

消融虽然远处无复发生存率与其他治疗相当，但与常规手术治疗比较，局部复发率增高，因此严格的病例选择以及充分讨论对于这些微创手术是极其重要的。

Ⅰ(pT1b)期治疗

对于T1b 肿瘤，部分肾切除术与肾癌根治术的预后相当，NCCN 肾癌委员会认为无论是部分肾切除术(可以实施的情况下)，还是肾癌根治术，都是T1b 肿瘤的标准治疗。

Ⅱ-III 期的治疗

通常情况下，部分肾切除术不适用于局部进展期肾癌。这种情况下，治愈性的治疗仍然是肾癌根治术。如果肿瘤侵犯下腔静脉，肾癌根治术是首选治疗，也是Ⅱ-III 期肾癌的标准治疗。下腔静脉/心房血栓通常需要心血管外科医师协助，甚至建立静脉-静脉通路，或心肺旁路伴或不伴循环暂停。

行下腔静脉/心房血栓切除手术根据原发肿瘤局部侵犯程度和下腔静脉的侵犯程度，其治疗相关死亡率可以达到10%，因此需经验丰富的医疗组。

NCCN 肾癌委员会认为肾癌根治术是Ⅱ/Ⅲ期肾癌的唯一选择。部分肾切除术可能是小的单侧T2a 肿瘤患者的一种选择。

局限期患者术后治疗和随访

局限期患者接受手术治疗后约20-30%出现复发。肺是最常见的远处转移部位，发生于50-60%的患者。术后中位复发时间为1-2 年;多数在3 年内出现复发。

经过对小肿块肾癌患者和行手术或消融肾癌患者的观察，NCCN 委员会制定出随访框架。NCCN 委员会再次申明随访计划并非适合所有人，必须根据临床个体情况进行调整。尚无NCCN 委员会成员一致认可的随访计划，所有推荐均为2B 类。同样，仅提供术后5 年的随访指南，5 年以上的随访评估由医生决定。回顾性分析结果显示一部分肾癌术后患者复发发生在5 年之后，提示对于某些患者5 年后的随访仍有潜在价值。

高风险患者是否需长期随访尚未得到证实，仍需更多研究完善肾癌随访策略。

pT1a 期密切监测中的随访

处于密切监测期间的随访，NCCN 委员会推荐前2 年每6 个月检查一次，后5 年每年检查一次，内容为：病史和查体及完整的生化检查。为研究肿瘤生长率，NCCN 委员会推荐自开始密切监测的前2 年每6 月内复查腹部CT 或

MRI;随后每年一次CT/MRI/US。在一项回顾性研究中，这三种检查方式(US/CT/MRI)均可用于精确预测病理肿瘤大小。因此，影像学检查有助于最佳的临床判断。对于活检阳性肾癌患者，推荐每年进行胸部影像学检查(胸片

或CT)，以用于评估肺转移灶。如果有神经性症状、ALP 升高、骨痛或非正常放射痛，委员会推荐进行盆腔影像学检查，颅脑或脊柱CT/MRI 检查。

pT1a 期消融治疗后的随访

经消融治疗后的随访与密切监测的患者类似。对于消融治疗后的影像学检查，NCCN 委员会推荐除了评估疗效需每3-6 月复查外，腹部CT 或MRI(增强或者不增强)可每年复查一次直至5 年。NCCN 委员会推荐对于活检证实为

低危肾癌、非诊断性活检或之前肝转移灶未经活检评估的患者，每年复查一次胸片或胸部CT 评估肺部转移。委员会认为如果影像学提示病情进展，病灶较前增大或治疗区域出现新病灶时需重复活检。

I 至III 期肾切除术后治疗与随访

肾切除术后(手术完全切除病灶)辅助治疗的地位并没有得到确认。尚未发现全身治疗能降低复发可能。随机试验对比α -IFN、高剂量IL-2 或细胞因子联合治疗与单纯观察组对于局部进展、肾癌完全切除的患者，发现辅助治疗并未延长复发时间，生存并未得到改善。单纯观察随访仍为肾癌术后的标准处理。如果有可能，可选择适宜患者进入临床试验。目前有许多完成或仍在进行的关于靶向药物用于肾癌辅助治疗的临床试验。术后辅助放疗不受益，即使是有淋巴结受累或肿瘤未切净的情况下也是如此。

对于部分或根治性肾癌切除术的pT1a 和pT1b 患者：NCCN 委员会推荐在肾切除术后前2 年每6 月复查一次，之后5 年每年一次，内容为：病史、查体、完整的生化检查和其他检查。委员会推荐对于经部分肾切除术或根治术的患者，在术后3-12 月内要进行腹部基线检查(CT，MRI 或US)。如果最初术后检查为阴性，对于接受根治性肾切除术的患者，腹部检查超过12 个月后，复查时间由医生决定。对于接受部分肾切除术的患者，视个体危险因素考虑至少每年一次，为期3 年的复查。小肿瘤部分切除术后局部复发率为1.4%-2%vs 大肿瘤10%。

委员会推荐视临床情况每年进行胸片或胸部CT 检查，为期3 年，推荐视临床情况进行盆腔、颅脑、脊柱影像学检查或骨扫描。

对于II-III 期肾癌根治术患者，大肿块是局部复发和远处转移的高危因素，因此与pT1a 和pT1b 患者相比，需要更加频繁的检查。NCCN 委员会推荐在肾根治术后前3 年每3-6 月复查一次，之后5 年每年一次。5 年之后的随访根据临床情况由医生决定。完整的生化检查和其他检查被推荐前2 年每6 月一次，每年一次直至5 年。

胸部CT、腹部CT 或MRI 基线检查应在术后3-6 月内进行，之后的影像学检查(胸部CT 或X 线，腹部MRI/CT/US)至少在前3 年每6 月一次，以后每年一次直至5 年。US 可作为低危患者随访选择，CT 更适合高复发风险患者的随访检查。委员会成员不赞成US 用于III 期患者的随访，对于II 期患者为2B类推荐。委员会提示5 年以上的随访根据临床情况而定。其他检查是指盆腔影像学检查，颅脑或脊柱CT/MRI，骨扫描等，这些检查均由临床情况而定。

作为一项可替代的方案，NCCN 肾癌委员会建议基于UCLA 整合分期系统(UISS)的复查方案。UISS 评分系统是根据1997 年AJCC 分期、分级、ECOG评分分为低危、中危、高危用于局限期与进展期肾癌的术后复查。这项方案允许根据监测强度来选择性采用影像学手段以及使之具有针对性。

进展期或Ⅳ期患者的治疗

Ⅳ期患者也可以从手术治疗中获益，例如CT 上可疑的淋巴结可能是与肿瘤不相关的增生，因此，区域淋巴结肿大并不影响手术治疗。另外，原发灶合并单一孤立有手术切除可能转移灶的患者可以接受手术治疗，这些情况包括1)原发性RCC 合并单一孤立转移灶或2)距离肾切除术后较长无病复发的患者出现孤立复发灶。可切除的孤立转移灶包括肺、骨和脑。原发灶和转移灶可同期或分期手术切除。大部分行孤立转移灶切除的患者可能出现原发灶或转移灶复发，然而已经有报道证实这些患者可以获得较长的无复发生存时间。

预后模型

转移性肾癌患者目前已经根据生存相关的独立预后因素联合建发展了预后评分系统。

目前应用最为广泛的预后评分系统为MSKCC 评分( MemorialSloan-Kettering Cancer Center Criteria)。该模型是根据入组临床试验以及接受干扰素治疗的患者临床数据(共463 例患者)取得的，该多因素分析纳入了五项因素：高LDH(超过1.5 倍正常值)、高血钙(纠正钙>10mg/dL 或2.5mmol/L)、贫血、诊断到全身治疗的时间小于1 年及KPS 评分<80 分。无上述危险因素的患者预后好而被认定为低危，1-2 项为中危，≥3 个因素为高危，即预后差。MSKCC 评分另外也被克利夫兰医学中心的独立研究团队所证实。该研究团队分析了入组免疫治疗临床试验的353 例患者，验证了MSCC 评分系统。

MSKCC 预后评分是建立在肾癌免疫治疗的时代，而且研究人群限于适合参加免疫治疗的患者。近年来发展起来了适用于抗VEGF 靶向治疗的预后评分系统，即国际转移性肾癌数据库联盟(IMRDC)模型或称之为Heng 氏预后模型。该模型是经过回顾性分析了接受过舒尼替尼、索拉非尼、贝伐珠单抗联合干扰素治疗的645 例患者人群所取得的。该研究也纳入了那些先前接受过免疫治疗(也就是靶向治疗是其二线治疗)的患者，采用了六项临床特征分为低危(预后好)、中危、高危(预后差)。五项预后不良因素中的四项是先前被MSKCC 评分系统认定为预后不良的因素，包括血红蛋白低于正常值低限、血清校正钙高于正常值高限、KPS 评分低于80 以及初始诊断至接受治疗少于1 年。另外两项得到验证的独立预后不良因素为中性粒细胞计数绝对值高于参考值上限以及血小板计数高于参考值上限。

该研究显示：六项预后不良因素全无的患者列为低危组(患者133 例，占22.7%)，中位总生存未达到，其2 年生存率为75%(95%CI 为65%-82%)，1-2 项预后不良因素的患者列为中危组(患者301 例，占51.4%)，中位总生存为27 个月，2 年生存率为53%(95%CI 为46%-59%)，而3-6 项预后不良因素的患者列为高危组(患者152 例，占25.9%)，中位总生存为8.8 个月，2 年生存率为7%(95%CI为2%-16%)。近来一项独立数据分析验证了该预后模型。

复发或IV 期患者及无法手术切除患者的初始治疗

原发病灶有可能能够手术切除但合并多发转移灶的患者，推荐全身治疗前行减瘤性肾切除术。多项随机试验显示接受减瘤性肾切除术后予干扰素治疗患者生存获益。西南肿瘤组(SWOG 8949)和欧洲肿瘤研究治疗组织行随机试验，对行或不行肾切除的患者予干扰素治疗，联合分析显示手术联合干扰素组的中位生存优于单用干扰素组(13.6 月VS7.8 月)。

病例选择对于能否从减瘤性手术中获益非常重要。最有可能受益的患者为仅有肺转移，具有良好预后因素与行为状态的患者。而对于适合高剂量IL-2 治疗患者并没有得出相似的数据，UCLA 肾癌数据库以及其他研究组织发表的数据表明采用其他形式免疫治疗的患者也可以从姑息减瘤术获益。至于减瘤性手术对于后续靶向治疗是否同样获益，目前正进行随机临床研究，但来自IMRDC数据显示对于接受抗VEGF 治疗的患者姑息减瘤术仍有重要意义。对于合并血尿以及其他与肿瘤相关症状的患者，如果条件允许，应接受姑息减瘤术。

透明细胞为主肾细胞癌的一线治疗

细胞因子

截止到2005 年，转移性肾癌的全身治疗仅限于细胞因子治疗或新药临床试验。在过去15 年间，有多个针对转移、复发或无法切除的透明细胞癌患者的IL-2与干扰素不同剂量不同形式的联合的临床试验。IL-2 首先在老鼠的肿瘤模型研究发现具有抗肿瘤活性，其后用于肾癌患者.IL-2 与IFN-α 联合，曾报道客观有效率为5-27%，虽然这些药物部分患者能获益，但对于绝大部分患者来说疗效益处轻微，而副作用较大。

高剂量IL-2 用于透明细胞为主型的一线治疗

IL-2 为主的免疫治疗用于晚期肾癌的治疗，有报道一小部分患者可以获得持久的完全缓解或部分缓解。而IFN-α 治疗很难获得持续的完全缓解。美国FDA 批准IFN-α 和高剂量静脉注射IL-2 治疗，已经不再被美国医疗中心所采用，因而无法进行直接比较。来自于法国的一项多中心研究表明高强度IFN-α 或IL-2 治疗的预后相似，而联合治疗组在付出严重毒性代价基础上获得较高的缓解率。高剂量IL-2 与严重毒性相关，尝试寻找较好预测患者疗效的肿瘤特征或患者因素也未能成功。接受高剂量IL-2 治疗患者的最佳选择原则很大程度上建立在用药安全性方面，包括患者一般行为状态，医疗相关并发症，肿瘤组织学(透明细胞为主)，MSKCC 评分或UCLA 术后与免疫治疗生存评分，以及患者对治疗风险的态度。

NCCN 肾癌委员会推荐，高剂量IL-2 可以作为2A 证据推荐，用于选择性的复发或不能手术Ⅳ期转移性肾癌患者的一线治疗选择。

靶向治疗

酪氨酸激酶抑制剂和抗VEGF 的靶向治疗广泛应用于肾癌的一、二线治疗。到目前为止，美国食品药品管理局(FDA)已批准了七种治疗转移性RCC 的靶向药物：舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、阿昔替尼、替西罗莫司、依维莫司、贝伐珠单抗联合干扰素。

肿瘤组织病理学与危险分层对于靶向治疗的选择是重要的。肾癌手术后或者活检后可以取得组织学诊断，根据世界卫生组织，肾癌主要分为三个主要类型：透明细胞癌(80-90%)，乳头状细胞癌(10-15%)以及嫌色细胞癌(4-5%)。预后评分系统用于转移阶段肾癌的危险分层。

舒尼替尼用于透明细胞为主型的一线治疗

舒尼替尼是多靶点激酶抑制剂，抑制靶点有PDGFRα ，PDGFRβ ，VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，c-KIT，Flt3，CSF-1R 和RET。

临床前资料已显示舒尼替尼抑制血管生成和细胞增殖。一项多国多中心的III期临床试验证实了舒尼替尼一线治疗转移性肾癌的疗效。该试验入组750 例转移性透明细胞癌患者，按照1:1 随机接受舒尼替尼治疗或者干扰素治疗。

入组患者要求既往未接受过全身治疗，体能状况好，有可测量病灶，研究的主要终点为PFS，次要研究终点为有效率，总生存与安全性。两组患者中位年龄均为60 岁，90%接受了原发灶手术切除，约90%患者MSKCC 评分为低危或中危。研究结果显示舒尼替尼组的干扰素组的中位PFS 分别为11 月vs 5 月，客观有效率分别为31% vs 6%。严重的副反应(3-4 度)可以接受，中性粒细胞减少(12%)，血小板下降(8%)，高淀粉酶血症(5%)，腹泻(5%)，手足综合症(5%)，和高血压(8%)，值得注意的是舒尼替尼组的乏力明显高于干扰素组(12% vs 7%)。最新数据显示舒尼替尼一线治疗优于干扰素治疗，舒尼替尼明显延长了OS(26.4 月 vs 21.81 月)。药物上市前的扩大临床试验显示其安全性可耐受，亚组分析显示脑转移、非透明细胞类型以及一般情况差的患者接受舒尼替尼治疗有效果。

因此基于上述疗效与安全性，舒尼替尼作为1 级证据推荐用于复发或无法切除的IV 期肾癌(透明细胞为主型)的一线治疗。

贝伐珠单抗联合干扰素用于透明细胞为主型的一线治疗

贝伐珠单抗是抗VEGF-A 的重组型单抗，中和循环的VEGF-A。一项多中心、随机双盲III 期试验(AVOREN)对贝伐珠单抗联合干扰素与干扰素单药进行了比较，共入组了649 例患者(641 例患者接受了治疗)。研究结果显示与干扰素单药治疗比较，贝伐珠单抗与干扰素联合组显著延长了无进展生存(10.2 个月vs 5.4 个月)及提高了客观有效率(30.6% vs 12.4%)，与单药相比，未出现新的不良反应。同时也观察到总生存延长的趋势。AVOREN 研究最终结果显示中位总生存分别为23.3 个月与21.3 个月，两者无统计学显著性差异。

在美国，由癌症与白血病组B(CALGB)也进行了类似的临床试验，这项CALGB临床试验共入组了先前未接受任何治疗的732 例患者，按照1:1 随机接受贝伐珠单抗联合干扰素治疗与单用干扰素治疗，联合治疗组延长了中位无进展生存(8.5 vs 5.2 月)，并提高了有效率(25.5% vs 13.1%)，但毒性也高于干扰素单药组。最近公布了该试验的生存数据：两组的中位生存时间无统计学差异，分别为18.3 与17.4 月。

因此，NCCN 肾癌委员会将贝伐珠单抗联合干扰素被作为1 级推荐用于复发或无法手术的IV 期肾癌(透明细胞为主型)的一线治疗。

帕唑帕尼用于透明细胞为主型的一线治疗

帕唑帕尼为口服多靶点抗血管生成抑制剂，主要靶点为VEGFR-1,-2,-3 与PDGFR-α ,-β 以及c-KIT。一项开放性、国际多中心研究临床研究(VEG105192)验证了其疗效与安全性，共入组了435 例既往未接受治疗或细胞因子治疗失败的透明细胞癌患者，按照2:1 随机接受帕唑帕尼或安慰剂治疗，结果显示帕唑帕尼治疗组PFS 显著提高，达9.2 个月，而安慰剂组为4.2 个月。一线治疗的233 例患者中，按照2:1 随机接受帕唑帕尼或安慰剂治疗，分析显示帕唑帕尼治疗组的PFS 时间为11.1 个月，而安慰剂组为2.8 个月。两组客观有效率分别为30%与3%(所有结果具有统计学意义)。帕唑帕尼的主要不良反应包括腹泻(52%)，高血压(40%)，头发颜色改变，恶心(26%)，厌食(22%)，呕吐(21%)，疲乏(19%)，虚弱(14%)，腹痛(11%)以及头痛(10%)。值得注意的是3 级以上的肝脏毒性，表现为谷丙转氨酶(30%)与谷草转氨酶升高(21%)，因此在用药前、用药期间需要密切监测肝功能。

最终的分析表明帕唑帕尼在总生存上未显示出明显优势。OS 与PFS 缺乏相关性的原因是两组患者在疾病进展后均采取了后续抗肿瘤治疗或是安慰剂组患者交叉进入帕唑帕尼组并揭盲。 在最新的分析中，患者出现频繁的、严重的或3/4 级药物不良反应的情况与之前报道的相似。

最近报道了舒尼替尼与帕唑帕尼比较用于一线治疗的一项大宗非劣研究(COMPARZ)，结果显示两者疗效相似，但帕唑帕尼的耐受性更好。1110 名转移性肾透明细胞癌患者随机接受帕唑帕尼或舒尼替尼治疗，帕唑帕尼组PFS 8.4 月vs 舒尼替尼组9.5 月(HR，1.047)。总有效率帕唑帕尼组31%vs舒尼替尼组25%。帕唑帕尼组较舒尼替尼组疲乏更为少见(55%vs63%)，更少的手足综合征(29%vs50%)，更少的味觉改变(26%vs36%)，更少的血小板减少(10%vs34%)。但是帕唑帕尼较舒尼替尼更易引起转氨酶升高(31%vs18%)。两组总生存相似。帕唑帕尼组中位OS 为28.3 月(95%CI，26.0-35.5)，舒尼替尼组为29.1 月(95%CI，25.4-33.1)。基于危险状态进行亚组分析，低危患者：帕唑帕尼组中位OS 42.5 月，舒尼替尼组中位OS 43.6 月;中危患者：帕唑帕尼组中位OS 26.9 月，舒尼替尼组26.1 月;高危患者：帕唑帕尼组中位OS 9.9 月，舒尼替尼组 7.7 月。

一项更小的III 期临床试验(PISCES)同样验证了COMPARA试验的结果。在PISCES 试验中，168 名患者按照1:1 比例随机双盲分为一线帕唑帕尼800mg服用10 周停2 周(安慰剂)，然后舒尼替尼50mg 10 周(服用4 周停2 周)或调换两药服用顺序。主要终点为患者对药物的选择倾向，评估22 周。 当问及选择药物的原因时，70%患者因为能获得更好的生活质量选择帕唑帕尼，22%的患者选择舒尼替尼，还有8%的患者对两药无偏好。据报道相比于15%服用舒尼替尼的患者，大约50%服用帕唑帕尼的患者有更少的疲乏症状。大约45%服用帕唑帕尼的患者更少出现味觉改变，而服用舒尼替尼的患者出现更少味觉改变的仅占10%。

因此，NCCN 肾癌委员会将帕唑帕尼被作为1 级推荐用于复发或无法手术的IV期肾癌(透明细胞为主型)的一线治疗。

替西罗莫司用于透明细胞为主型的一线治疗

替西罗莫司为mTOR 激酶抑制剂，mTOR 通过下调或上调多种蛋白调节营养吸收，细胞生长，凋亡和血管生成。一项全球多中心随机III 期临床试验证实了3项或更多预后不良肾癌患者接受替西罗莫司治疗的疗效与安全性。这些预后不良因素包括：高LDH(超过1.5 倍正常值)、高血钙(纠正钙>10mg/dL 或2.5mmol/L)、贫血、诊断到全身治疗的时间小于1 年及KPS 评分60-70 分、转移器官超过1 个。共入组了626 例患者，分为单药替西罗莫司治疗组、干扰素-α 治疗组、替西罗莫司联合干扰素-α 治疗组共三组。含替西罗莫司治疗组的患者被推荐在治疗前给予抗组胺剂预防输液反应。患者根据手术史和地域进行分层。70%患者≤65 岁，69%为男性。结果显示替西罗莫司单药组总生存较干扰素治疗组或联合治疗组明显延长。三组中位总生存时间分别为10.9、7.3、8.4 个月。替西罗莫司治疗组中位PFS 较单药干扰素治疗组显著延长(5.5 个月vs 3.1 个月)。联合组OS 也未优于干扰素单药组，而副反应较大。最常见的3/4 度副反应(替西罗莫司单药组高于干扰素单药组)包括皮疹，口炎，疼痛，感染，肢端水肿，血小板减少和中性粒细胞减少，高脂血症，高胆固醇血症和高血糖。

基于该临床试验，替西罗莫司被作为1 级推荐为预后差的复发或无法手术的转移性肾癌(透明细胞为主)患者的一线治疗。

索拉非尼用于透明细胞为主型的一线治疗

索拉非尼也是一种小分子的多靶点抑制剂，一方面通过Raf/Mek/Erk 抑制肿瘤生长，另一方面还抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFRβ 、Flt3、c-kit以及RET。

一项II 期临床研究评价了索拉非尼与干扰素比较作为一线治疗转移性肾癌(透明细胞为主型)的疗效。189 例患者随机接受索拉非尼 400mg bid 或干扰素，进展的患者或者索拉非尼加量至600mg bid，或者转换成索拉非尼400mgbid(干扰素组)。主要观察终点为PFS。干扰素组90 例患者接受治疗，56 例进展，其中50 例转换口服索拉非尼。97 例患者接受索拉非尼治疗，结果显示中位PFS 为5.7 月(400mg bid)，干扰素组5.6 月。结果显示索拉非尼组取得更多的肿瘤缓解(68.2% vs 39.0)。总体来说两组副反应相似，索拉非尼组皮肤反应(皮疹和手足综合症)和腹泻发生率高，干扰素组流感样症状发生率高。索拉非尼治疗组患者较干扰素引起的并发症少，生活质量高。干扰素增量以及干扰素进展后换用干扰素治疗能够获得一段时间的肿瘤控制，表明索拉非尼无论对于干扰素治疗失败患者，还是先前干扰素治疗的患者都能临床获益。因此，根据NCCN 肾癌委员会，索拉非尼作为一线治疗推荐用于部分复发或无法手术的IV 期肾癌(透明细胞为主型)的一线治疗，证据水平为2A。

阿昔替尼用于透明细胞为主型的一线治疗

作为透明细胞为主型患者的二线治疗，与索拉非尼相比，阿昔替尼已经明确显示出更高的客观缓解率、更长的PFS。为确定其在一线治疗中的地位，开展了一项随机开放式III 期临床研究，阿昔替尼组(5mg bid)和索拉非尼组(400mgbid)按2:1 入组。中位PFS：阿昔替尼10.1 月(95%CI;7.2-12.1)vs 索拉非尼6.5 月(95%CI：4.7-8.3).阿昔替尼高于索拉非尼10%以上的不良反应有腹泻、高血压、体重减轻、食欲减退、言语困难、甲状腺功能减退和上腹痛;索拉非尼更为常见的不良反应有皮疹、手足红肿疼痛、脱发和红斑。两者PFS无明显差异，结果显示阿昔替尼临床有效且毒性可耐受，可作为一线选择。

另一项随机多中心II 期试验对新诊断转移性肾癌患者进行阿昔替尼剂量滴定，评估阿昔替尼有效性和安全性。这项试验所有患者服用阿昔替尼5mg bid 直至4 周，然后按照1:1 比例分为维持原剂量组和剂量滴定组(先增至7mg bid，如可耐受增至最大剂量10mg bid)。剂量滴定组客观有效率高于维持原剂量组(54% vs 34%)。

基于以上结果，NCCN 委员会推荐阿昔替尼作为一线治疗选择。(2A 类)

透明细胞为型的后续治疗

依维莫司作为二线治疗

依维莫司(RAD001)为一口服给药的mTOR 抑制剂。RECORD1 试验为一国际性多中心的随机对照的Ⅲ期临床试验，主要用于治疗既往VEGFR-TKI 治疗(包括贝伐珠单抗)失败的转移性肾癌，与安慰剂或空白治疗进行对照。试验共入组410 例患者，按照2:1 随机接受依维莫司与安慰剂治疗，主要研究终点为无进展生存(PFS)。结果显示Everolimus 治疗显著延长了中位PFS(4.0 个月vs 1.9个月)。不良反应方面主要依维莫司治疗组(大部分为轻度或中度)，黏膜炎：40% vs 8%，皮疹：25% vs 4%，疲乏：20% vs 16%。根据该试验的最新数据显示，独立中心评估的中位PFS 时间分别为4.9 个月与1.9 个月。

基于该临床试验，NCCN 将其作为1 级推荐用于VEGFR-TKI 治疗失败后的二线治疗。

阿昔替尼作为二线治疗

阿昔替尼是一项选择性抑制VEGFR-1、2、3 的第二代酪氨酸激酶抑制剂，一项多中心随机Ⅲ期临床试验比较了阿昔替尼与索拉非尼用于接受舒尼替尼、贝伐珠单抗联合干扰素、替西罗莫司以及干扰素等一线治疗失败后的晚期肾癌患者，试验共入组723 例患者，根据行为状况与先前治疗分层，按照1:1 随机接受阿昔替尼治疗与索拉非尼治疗，研究的主要终点为无进展生存时间(PFS)。结果显示阿昔替尼治疗组总体中位PFS 为6.7 个月，而索拉非尼治疗组为4.7 个月(HR0.665，P<0.0001)，两组有效率分别为19%与9%(P=0.0001)。既往一线接受细胞因子治疗的患者中，阿昔替尼组与索拉非尼组的中位PFS 时间分别为12.1 个月与6.5 个月 (P<0.0001);既往一线接受舒尼替尼治疗的患者中，阿昔替尼组与舒尼替尼组的中位PFS 时间分别为4.8 个月与3.4 个月。阿昔替尼主要不良反应为高血压、疲乏、言语障碍、甲状腺功能减退。索拉非尼主要不良反应为手足综合征、皮疹、脱发和贫血。

该实验最新报道的结果：阿昔替尼组中位OS 为20.1 月(95%CI 16.7-23.4),索拉非尼中位OS 为19.2 月(HR0.969,95%CI 0.8-1.174).

虽然两组OS 没有明显差异，但在研究者评估的中位PFS 中阿昔替尼组更长，阿昔替尼组PFS 为8.3 月(95%CI 6.7-9.2)，而索拉非尼组为5.7 月(95%CI4.7-6.5).从实验结果看阿昔替尼和索拉非尼作为二线治疗具有可比性。

一项II 期研究结果显示阿昔替尼治疗细胞因子难治性转移性肾癌患者5 年生存率为20.6%(95%CI 10.9%-32.4%)，中位随访时间5.9 年。

因此，NCCN 肾癌委员会将阿昔替尼作为1 级推荐用于先前至少一线治疗失败的晚期肾癌的治疗。

索拉非尼作为二线治疗

索拉非尼的III 期临床随机研究(与安慰剂对照)，也就是TARGET 试验，共入组903 例患者，均为透明细胞癌，有可测量病灶，既往8 月内一次细胞因子治疗失败，ECOG 为0 或1，预后中等或较好的患者。绝大多数患者曾行肾癌切除术。主要研究终点为OS，次要终点为PFS。

中期分析显示索拉非尼较安慰剂明显延长了PFS(5.5 月 vs 2.8 个月)与中位生存时间(19.3m vs 15.9m)，由于允许安慰剂组转入服用索拉非尼治疗，导致最终分析未能取得索拉非尼治疗改善总生存的结果。如果去除安慰剂组交叉接受索拉非尼治疗的干扰因素， 其中位生存分别为17.8m Vs 14.3m(P=0.0287)。3-4 级的不良反应为手足皮肤反应，疲乏与高血压，其发生率分别为5%，2%，1%。该试验证实了索拉非尼用于既往细胞因子治疗失败后的患者能够临床获益。索拉非尼也开展了用于治疗先前舒尼替尼、或贝伐珠单抗治疗失败后患者的临床研究，结果显示其安全、有效并可行。

因此，索拉非尼被NCCN 肾癌委员会作为1 级证据推荐用于细胞因子失败后的二线治疗，先前TKI 治疗的二线治疗为2A 证据。

舒尼替尼作为二线治疗

舒尼替尼也同样显示了其用于细胞因子治疗失败患者二线治疗的疗效。而有关舒尼替尼与索拉非尼序贯治疗的资料大多为回顾性研究，虽然回顾性研究价值有限，但结果表明TKI 制剂间不存在交叉耐药，无论是后续索拉非尼，还是后续舒尼替尼治疗，这可能与药物靶点以及不良反应差异性能克服交叉耐药有关。舒尼替尼被NCCN 肾癌委员会作为1 级证据推荐用于细胞因子失败后的二线治疗，先前TKI 治疗的二线治疗为2A 证据。

帕唑帕尼作为二线治疗

帕唑帕尼治疗转移性肾癌的Ⅲ期临床试验中包括了接受过细胞因子治疗的患者202 例，治疗组与安慰剂组中位PFS 时间分别为7.4 个月与4.2 个月。一项前瞻性II 期研究检验了帕唑帕尼作为二线治疗的有效性和毒性，该研究

入组56 名既往接受过靶向治疗的晚期肾癌患者，其中39 人一线接受舒尼替尼治疗，16 人一线接受贝伐单抗治疗。结果显示帕唑帕尼治疗后27%(n=15)的患者客观缓解，49%(n=27)的患者疾病稳定。中位随访时间为16.7 月，中位PFS 为7.5 月(95%CI，5.4-9.4 月)。帕唑帕尼在PFS 方面与之前治疗的舒尼替尼或贝伐单抗相似。预计2 年生存率为43%。

另一项回顾性研究报道93 名接受多线治疗的转移性肾癌患者，其中85 名患者为有效病例，15%(n=13)的患者达到PR，经观察中位PFS 为6.5 月(95%CI：4.5-9.7)。

基于这项试验的结果，NCCN 将帕唑帕尼作为1 级推荐用于细胞因子治疗失败患者的治疗，作为2A 级推荐用于TKI 治疗失败的患者。

其他药物作为二线治疗

贝伐珠单抗对于细胞因子失败后的患者为2A 级，对于既往酪氨酸激酶抑制剂失败后的患者为2B 级。

一项II 期实验结果显示替西罗莫司治疗细胞因子失败后的患者仍可获益。一项III 期研究(INTORSECT)比较了同样作为舒尼替尼的二线治疗替西罗莫司与索拉非尼两者的疗效。研究入组512 名患者，PS 0-1，组织类型为透明或非透明细胞癌。随机分为两组，一组接受索拉非尼400mg bid治疗，一组为替西罗莫司25mg 静脉注射 每周一次。两者主要研究终点PFS无显著差异。替西罗莫司组PFS 为4.28 月，索拉非尼组PFS 为3.91 月。索拉非尼在OS 方面可观察到明显的统计学优势。替西罗莫司组中位OS 为12.27月，索拉非尼组为16.64 月(P=0.0144)。

但在亚组分析中，对于接受舒尼替尼治疗≤180 天的患者，索拉非尼并未显示出生存优势。基于以上研究，一线TKI 有效时间较短者，二线考虑mTOR 抑制剂。NCCN 委员会将替西罗莫司作为2A 级推荐用于细胞因子失败患者，作为2B级推荐用于TKI 失败患者。

AXIS 试验后续分析评估了既往接受过舒尼替尼或细胞因子治疗患者在进行阿昔替尼和索拉非尼治疗后的疗效。结果表明一线治疗有效的患者预后更好，但是一线治疗无效并不代表二线TKI 治疗也会失败。

RECORD-3 是一个非劣效性研究，比较一线依维莫司和一线舒尼替尼在PFS 方面差异，决定了一线mTOR 抑制剂在转移性肾癌中的地位。一线舒尼替尼PFS为10.71 月，依维莫司为7.85 月。当患者一线治疗进展后进行交叉，进入另一治疗组，累计PFS 进行比较。结果显示依维莫司治疗失败后使用舒尼替尼后续治疗，累计患者中位PFS 为21.13 月，中位OS 为22.41 月，相反，舒尼替尼治疗失败后使用依维莫司后续治疗，累计患者中位PFS 可达25.8 个月，中位OS 为32.03 月。这些结果支持推荐一线舒尼替尼进展后使用依维莫司后续治疗的模式。

高剂量IL-2 可作为一般情况很好且器官功能正常患者的选择。(2B 级推荐)

非透明细胞癌的全身治疗

对于非透明细胞癌，首选入组临床试验接受治疗。

mTOR 抑制剂用于非透明细胞癌的治疗

替西罗莫司用于非透明细胞癌的治疗

替西罗莫司是用于非透明细胞癌治疗有效的唯一药物。全球ARCC 试验的亚组分析显示替西罗莫司不仅用于透明细胞癌有效，而且用于非透明细胞癌同样有效。接受非透明细胞癌的肾癌患者(主要为乳头状癌)中位OS 达11.6 月，而接受干扰素治疗的患者仅为4.3 月。这是唯一一个非透明细胞肾癌的III 期临床研究。其获益与年龄无关，大部分预后差的患者临床获益。基于该临床试验，NCCN 肾癌委员会推荐替西罗莫司用于转移性非透明细胞癌的一线治疗，其中预后差(MSKCC 评分)的非透明细胞癌患者作为1 级推荐，而其他预后患者作为2A 级推荐。

依维莫司

依维莫司治疗非透明细胞肾癌的数据非常有限。临床使用依维莫司治疗非透明细胞肾癌的数据大多来源于个案报道和亚组分析。

REACT 试验评估了依维莫司治疗转移性非透明细胞肾癌的有效性和安全性，该实验共入组了75 名患者。非透明细胞癌患者和总体患者的中位持续治疗时间相似，分别为12.14 周和14 周，总有效率分别为1.3%vs1.7%，疾病稳定率也十分相似(49.3% vs 51.6%)。说明在透明和非透明细胞癌中有着相似的疗效。最常见3/4 不良反应方面，非透明细胞肾癌亚组包括：贫血、胸腔积液、呼吸困难、疲乏、无力、口腔炎和肺炎。一项II 期临床研究，入组49 名一线索拉非尼或舒尼替尼治疗失败二线依维莫司10mg qd 至进展或不可耐受毒性反应的非透明细胞癌患者。入组患者组织学亚型包括乳头状细胞(n=29)，嫌色细胞(n=8)、集合管(n=2)、肉瘤(n=4)和未分类(n=6)。中位PFS 为5.2 月，客观有效率为10.2%，25 名患者SD，16 名患者即使服用依维莫司后仍然PD。3 级以上不良反应包括贫血、高血糖症、感染、肺炎。正在进行中的II 期试验(RAPTOR)中期结果显示对于初治晚期乳头状肾癌患者依维莫司有一定抗肿瘤效果。中位PFS 为7.3 月。

安全性和继续治疗患者PFS 的评估还在进行中。NCCN 委员会推荐依维莫司可作为非透明细胞肾癌患者的治疗选择(2A 级)。

酪氨酸激酶抑制剂用于非透明细胞癌的治疗

近年来靶向药物的扩大临床试验以及Ⅱ期临床试验数据显示舒尼替尼与索拉非尼用于非透明细胞癌的疗效。然后，与这些药物用于透明细胞型肾细胞癌治疗的疗效比较，非透明细胞癌的疗效下降。一项II 期临床试验入组了31 名舒尼替尼治疗的非透明细胞癌患者，ORR 为36%，中位PFS 为6.4 月。这些研究正在进行，最近完成的Ⅱ期临床试验研究了舒尼替尼治疗非透明细胞癌的疗效。舒尼替尼与索拉非尼用于IV 期非透明细胞癌一线治疗作为2A 级进行推荐。

目前尚未进行帕唑帕尼与阿昔替尼治疗非透明细胞癌的研究，因此只能基于推断，帕唑帕尼与阿昔替尼用于转移或复发的晚期非透明细胞癌一线治疗作为2A 级进行推荐。

厄洛替尼是口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，已有研究将其用于进展期乳头状细胞癌的治疗，共有52 例患者入组，口服给药，一天一次，结果显示总有效率为11%(45 例患者中5 例有效，95%CI：3%-24%)，疾病控制率(其定义为6 周疾病稳定，或者RECIST 评价疗效为PR 或CR)为64%，中位总生存为27 个月。试验结果表明单药厄洛替尼治疗可以获得疾病控制及生存获益，而不良反应在预期范围之内。因此NCCN 肾癌委员会将厄洛替尼作为2A 级推荐用于转移性非透明细胞癌的一线治疗。

其他用于非透明细胞癌的靶向治疗

一项小的II 期临床试验研究贝伐单抗单药治疗乳头状细胞癌的疗效。这一研究实际上只有5 名患者：3 名患者做过肾切除术，1 名患者做过肝转移切除术，另一位患者曾行替西罗莫司治疗。每位患者PFS 分别为25 月、15 月、11 月和6 月。主要毒性为1-2 级，包括高血压、肌酐升高和蛋白尿。NCCN 委员会推荐贝伐单抗用于非透明细胞肾癌治疗(2A 级)。

化疗用于转移性肾细胞癌治疗

含有肉瘤分化的肾细胞癌以及非透明细胞癌的治疗仍是一项挑战。

肉瘤样成分的肾癌更具有侵袭性，这种情况可以发生于所有类型的肾癌，其预后差。化疗在肉瘤的治疗中具有重要价值，因此已经将化疗应用于肉瘤样肾癌的治疗。吉西他滨联合多柔比星或吉西他滨联合卡培他滨用于肉瘤样分化的透明细胞癌或非透明细胞癌的治疗具有一定疗效。

非透明细胞肾癌中，髓样癌是相当少见，约占年轻患者所有原发肾脏肿瘤的2%，95%的患者都为转移性疾病，虽然预后很差，但化疗仍然是髓样癌的主要治疗。

肾集合管也是类型非常少见的非透明细胞癌，疾病恶性程度高。将近40%的患者最初诊断时即出现远处转移，大部分患者确诊后1-3 年内发生死亡。肾集合管癌的生物学行为与尿路上皮癌有相似之处，一项多中心前瞻性研究显示23 例既往未接受过治疗的患者接受吉西他滨联合顺铂或卡铂治疗，结果显示有效率达26%，总生存达10.5 个月。

NCCN 肾癌委员会将化疗作为3 级证据推荐用于肉瘤分化的透明细胞与非透明细胞癌的治疗选择，已经显示一定疗效的化疗方案包括：吉西他滨联合多柔比星或卡培他滨。另外，已经观察到吉西他滨联合卡铂，或紫杉醇联合卡铂治疗其他类型的非透明细胞癌，如集合管癌或髓样癌等。

复发、手术不能切除或IV 期患者的随访建议

NCCN 委员会建议接受系统治疗的患者每6-16 周进行病史和查体的随访，如临床有需要还应更加频繁。实验室检查时间由治疗方案需求而定。

CT 或MRI 等影像学检查应在系统治疗或观察前做完，后续根据患者临床情况每6-16 周复查，影像学检查间隔时间应根据病情变化和病情进展部位进行调整。推荐根据临床情况头部和脊柱CT 或MRI 以及骨扫描均可作为基线评估。

支持治疗

支持治疗是所有晚期肾癌患者的基础治疗，其中包括了颅外肿瘤控制良好情况下孤立性脑转移的手术治疗，病灶大小合适的话，可以考虑放疗。对于肿瘤负荷不大的患者，如果出现肿瘤导致的脊髓压迫、即将或已经发生的承重骨骨折也可以接受手术治疗。另外对于骨转移，特别是伴发疼痛的骨转移，可以接受双磷酸盐类药物治疗的同时给予局部放疗。门诊随访、影像学检查以及实验室检查的频率应该根据患者的具体情况个体化安排。

30%-40%晚期肾癌患者会出现骨转移。肾癌患者骨破坏为典型的溶骨性改变，将会导致一系列骨相关事件，其中包括需要手术或放疗解决的骨痛、高钙血症、病理性骨折、脊髓压迫。两项关于骨转移患者的研究指出使用不同的放疗方式能明显改善骨痛。

目前包括唑来膦酸在内的双磷酸盐类治疗骨转移的价值得到肯定，现在也出现了一些新的药物治疗骨转移，如RANK 配体抑制剂(如Denosumab)，一项Ⅲ期临床试验比较Denosumab 与唑来膦酸用于预防多发性骨髓瘤或实体瘤骨转移导致的骨相关事件(SRE)，共入组了1776 例未接受过唑来膦酸治疗的晚期肿瘤骨转移患者，这其中也包括肾癌患者(6%)，结果显示发生骨相关事件事件的中位时间达到统计学上显著的非劣效性(HR 为0.84，P=0.0007)。

NCCN 肾癌委员会推荐双磷酸盐或RANK 配体抑制剂用于肾癌合并骨转移且肌酐清除率≥30ml/min 患者的治疗。强烈推荐患者每天口服钙剂以及维生素D。患者的对症治疗，尤其是一般情况不好出现远处转移的患者，应包括给予最佳镇痛治疗。

References

1. Siegel R, Ma J, Zou Z, Jemal A. Cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin 2014;64:9-29. Available at: http://onlinelibrary.wiley.com/store/10.3322/caac.21208/asset/caac21208.pdf?v=1&t=i049me31&s=9c7ad422d11f93bec008c8921ccd81feeb27173a.

2. SEER Cancer Statistics Factsheets: Kidney and Renal Pelvis Cancer. National Cancer Institute. Bethesda M. Available at:http://seer.cancer.gov/statfacts/html/kidrp.html.

3. Moch H, Gasser T, Amin MB, et al. Prognostic utility of the recently recommended histologic classification and revised TNM staging system of renal cell carcinoma: a Swiss experience with 588 tumors. Cancer 2000;89:604-614. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10931460.

4. Leibovich BC, Lohse CM, Crispen PL, et al. Histological subtype is an independent predictor of outcome for patients with renal cell carcinoma. J Urol 2010;183:1309-1315. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20171681.

5. Choyke PL, Glenn GM, Walther MM, et al. Hereditary renal cancers. Radiology 2003;226:33-46. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12511666.

6. DeVita VT Jr HS, Rosenberg SA. Cancer Principles and Practice of Oncology. (ed 8th ). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2008.

7. Ficarra V, Schips L, Guille F, et al. Multiinstitutional European validation of the 2002 TNM staging system in conventional and papillary localized renal cell carcinoma. Cancer 2005;104:968-974. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16007683.

8. Frank I, Blute ML, Leibovich BC, et al. Independent validation of the 2002 American Joint Committee on cancer primary tumor classification for renal cell carcinoma using a large, single institution cohort. J Urol 2005;173:1889-1892. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15879769.

9. Zisman A, Pantuck AJ, Chao D, et al. Reevaluation of the 1997 TNM classification for renal cell carcinoma: T1 and T2 cutoff point at 4.5 rather than 7 cm. better correlates with clinical outcome. J Urol 2001;166:54-58. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11435822.

10. Klatte T, Patard JJ, Goel RH, et al. Prognostic impact of tumor size on pT2 renal cell carcinoma: an international multicenter experience. J Urol 2007;178:35-40; discussion 40. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17521678.

11. Lam JS, Klatte T, Patard JJ, et al. Prognostic relevance of tumour size in T3a renal cell carcinoma: a multicentre experience. Eur Urol 2007;52:155-162. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17316970.

12. Minervini A, Lilas L, Minervini R, Selli C. Prognostic value of nuclear grading in patients with intracapsular (pT1-pT2) renal cell carcinoma. Long-term analysis in 213 patients. Cancer 2002;94:2590-2595. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12173325.

13. Dall'Oglio MF, Antunes AA, Sarkis AS, et al. Microvascular tumour invasion in renal cell carcinoma: the most important prognostic factor. BJU Int 2007;100:552-555. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17555475.

14. Dall'Oglio MF, Ribeiro-Filho LA, Antunes AA, et al. Microvascular tumor invasion, tumor size and Fuhrman grade: a pathological triad for prognostic evaluation of renal cell carcinoma. J Urol 2007;178:425-428; discussion 428. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17561167.

15. Lam JS, Shvarts O, Said JW, et al. Clinicopathologic and molecular correlations of necrosis in the primary tumor of patients with renal cell carcinoma. Cancer 2005;103:2517-2525. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15880379.

Version 3.2015, 12/09/14 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2014, All rights reserved. The NCCN Guidelines® and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN®.

16. Sengupta S, Lohse CM, Leibovich BC, et al. Histologic coagulative tumor necrosis as a prognostic indicator of renal cell carcinoma aggressiveness. Cancer 2005;104:511-520. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15973740.

17. U.S. National Library of Medicine-Key MEDLINE® Indicators. Available at: http://www.nlm.nih.gov/bsd/bsd_key.html.

18. Jayson M, Sanders H. Increased incidence of serendipitously discovered renal cell carcinoma. Urology 1998;51:203-205. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9495698.

19. Luciani LG, Cestari R, Tallarigo C. Incidental renal cell carcinomaage and stage characterization and clinical implications: study of 1092 patients (1982-1997). Urology 2000;56:58-62. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10869624.

20. Shuch B, Vourganti S, Ricketts CJ, et al. Defining early-onset kidney cancer: implications for germline and somatic mutation testing and clinical management. J Clin Oncol 2014;32:431-437. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24378414.

21. Israel GM, Bosniak MA. How I do it: evaluating renal masses. Radiology 2005;236:441-450. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16040900.

22. Lim DJ, Carter MF. Computerized tomography in the preoperative staging for pulmonary metastases in patients with renal cell carcinoma. J Urol 1993;150:1112-1114. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8371366.

23. Miles D. Delaying skeletal-related events in a randomized phase 3 study of denosumab versus zoledronic acid in patients with advanced cancer: an analysis of data from patients with solid tumors. Cancer 2014;22:679-687. Available at: http://onlinelibrary.wiley.com/store/10.1002/cncr.28465/asset/cncr28465.pdf?v=1&t=i049ep7h&s=b512f6fa438c5f185a9df974eceaad2ab047af05.

24. Sheth S, Scatarige JC, Horton KM, et al. Current concepts in the diagnosis and management of renal cell carcinoma: role of multidetector ct and three-dimensional CT. Radiographics 2001;21 Spec No:237-254. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11598260.

25. Hricak H, Demas BE, Williams RD, et al. Magnetic resonance imaging in the diagnosis and staging of renal and perirenal neoplasms. Radiology 1985;154:709-715. Available at:

26. Janus CL, Mendelson DS. Comparison of MRI and CT for study of renal and perirenal masses. Crit Rev Diagn Imaging 1991;32:69-118. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1863349.

27. Seaman E, Goluboff ET, Ross S, Sawczuk IS. Association of radionuclide bone scan and serum alkaline phosphatase in patients with metastatic renal cell carcinoma. Urology 1996;48:692-695. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8911510.

28. Shannon BA, Cohen RJ, de Bruto H, Davies RJ. The value of preoperative needle core biopsy for diagnosing benign lesions among small, incidentally detected renal masses. J Urol 2008;180:1257-1261; discussion 1261. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18707712.

29. Park JW, Jo MK, Lee HM. Significance of 18F-fluorodeoxyglucose positron-emission tomography/computed tomography for the postoperative surveillance of advanced renal cell carcinoma. BJU Int 2009;103:615-619. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19007371.

30. AJCC Cancer Staging Manual, Seventh Edition (2010), published by Springer Science+Business Media, LLC (SBM).

Version 3.2015, 12/09/14 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2014, All rights reserved. The NCCN Guidelines® and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN®.

31. Eble JN, Sauter G, Epstein JI, et al (eds). In: Pathology and genetics of tumours of the urinary systemand male genital organs. World Health Organization Classification of Tumours. Lyon: IARC Press, 2004.

32. Berger A, Brandina R, Atalla MA, et al. Laparoscopic radical nephrectomy for renal cell carcinoma: oncological outcomes at 10 years or more. J Urol 2009;182:2172-2176. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19758651.

33. Burgess NA, Koo BC, Calvert RC, et al. Randomized trial of laparoscopic v open nephrectomy. J Endourol 2007;21:610-613.Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17638555.

34. Chung SD, Huang KH, Lai MK, et al. Long-term follow-up of handassisted laparoscopic radical nephrectomy for organ-confined renal cell carcinoma. Urology 2007;69:652-655. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17445645.

35. Gabr AH, Gdor Y, Strope SA, et al. Patient and pathologic correlates with perioperative and long-term outcomes of laparoscopic radical nephrectomy. Urology 2009;74:635-640. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19616826.

36. Hemal AK, Kumar A. A prospective comparison of laparoscopic and robotic radical nephrectomy for T1-2N0M0 renal cell carcinoma. World J Urol 2009;27:89-94. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18704439.

37. Hemal AK, Kumar A, Kumar R, et al. Laparoscopic versus open radical nephrectomy for large renal tumors: a long-term prospective comparison. J Urol 2007;177:862-866. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17296361.

38. Luo JH, Zhou FJ, Xie D, et al. Analysis of long-term survival in patients with localized renal cell carcinoma: laparoscopic versus open radical nephrectomy. World J Urol 2010;28:289-293. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19916010.

39. Nambirajan T, Jeschke S, Al-Zahrani H, et al. Prospective, randomized controlled study: transperitoneal laparoscopic versus retroperitoneoscopic radical nephrectomy. Urology 2004;64:919-924. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15533478.

40. Dash A, Vickers AJ, Schachter LR, et al. Comparison of outcomes in elective partial vs radical nephrectomy for clear cell renal cell carcinoma of 4-7 cm. BJU Int 2006;97:939-945. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16643474.

41. Lau WK, Blute ML, Weaver AL, et al. Matched comparison of radical nephrectomy vs nephron-sparing surgery in patients with unilateral renal cell carcinoma and a normal contralateral kidney. Mayo Clin Proc 2000;75:1236-1242. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11126830.

42. Lee CT, Katz J, Shi W, et al. Surgical management of renal tumors 4 cm. or less in a contemporary cohort. J Urol 2000;163:730-736. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10687966.

43. Leibovich BC, Blute ML, Cheville JC, et al. Nephron sparing surgery for appropriately selected renal cell carcinoma between 4 and 7 cm results in outcome similar to radical nephrectomy. J Urol 2004;171:1066-1070. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14767272.

44. Zini L, Perrotte P, Capitanio U, et al. Radical versus partial nephrectomy: effect on overall and noncancer mortality. Cancer 2009;115:1465-1471. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19195042.

45. Huang WC, Levey AS, Serio AM, et al. Chronic kidney disease after nephrectomy in patients with renal cortical tumours: a retrospective cohort study. Lancet Oncol 2006;7:735-740. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16945768.

46. Go AS, Chertow GM, Fan D, et al. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med 2004;351:1296-1305. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15385656.

Version 3.2015, 12/09/14 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2014, All rights reserved. The NCCN Guidelines® and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN®.

47. Thompson RH, Boorjian SA, Lohse CM, et al. Radical nephrectomy for pT1a renal masses may be associated with decreased overall survival compared with partial nephrectomy. J Urol 2008;179:468-471; discussion 472-463. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18076931.

48. Weight CJ, Lieser G, Larson BT, et al. Partial nephrectomy is associated with improved overall survival compared to radical nephrectomy in patients with unanticipated benign renal tumours. Eur Urol 2010;58:293-298. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20546991.

49. Weight CJ, Larson BT, Gao T, et al. Elective partial nephrectomy in patients with clinical T1b renal tumors is associated with improved overall survival. Urology 2010;76:631-637. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20451967.

50. Kim SP, Thompson RH, Boorjian SA, et al. Comparative effectiveness for survival and renal function of partial and radical nephrectomy for localized renal tumors: a systematic review and metaanalysis. J Urol 2012;188:51-57. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22591957.

51. Thompson RH, Siddiqui S, Lohse CM, et al. Partial versus radical nephrectomy for 4 to 7 cm renal cortical tumors. J Urol 2009;182:2601-2606. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19836797.

52. Hollingsworth JM, Miller DC, Dunn RL, et al. Surgical management of low-stage renal cell carcinoma: Technology does not supersede biology. Urology 2006;67:1175-1180. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16765177.

53. Shuch B, Lam JS, Belldegrun AS. Open partial nephrectomy for the treatment of renal cell carcinoma. Curr Urol Rep 2006;7:31-38. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16480666.

54. Chen DY, Uzzo RG. Optimal management of localized renal cell carcinoma: surgery, ablation, or active surveillance. J Natl Compr Canc Netw 2009;7:635-642; quiz 643. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19555585.

55. Tan HJ, Norton EC, Ye Z, et al. Long-term survival following partial vs radical nephrectomy among older patients with early-stage kidney cancer. JAMA 2012;307:1629-1635. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22511691.

56. Gill IS, Kavoussi LR, Lane BR, et al. Comparison of 1,800 laparoscopic and open partial nephrectomies for single renal tumors. J Urol 2007;178:41-46. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17574056.

57. Gong EM, Orvieto MA, Zorn KC, et al. Comparison of laparoscopic and open partial nephrectomy in clinical T1a renal tumors. J Endourol 2008;22:953-957. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18363510.

58. Funahashi Y, Hattori R, Yamamoto T, et al. Ischemic renal damage after nephron-sparing surgery in patients with normal contralateral kidney. Eur Urol 2009;55:209-215. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18706758.

59. Blom JH, van Poppel H, Marechal JM, et al. Radical nephrectomy with and without lymph-node dissection: final results of European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) randomized phase 3 trial 30881. Eur Urol 2009;55:28-34. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18848382.

60. Blute ML, Leibovich BC, Cheville JC, et al. A protocol for performing extended lymph node dissection using primary tumor pathological features for patients treated with radical nephrectomy for clear cell renal cell carcinoma. J Urol 2004;172:465-469. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15247704.

Version 3.2015, 12/09/14 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2014, All rights reserved. The NCCN Guidelines® and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN®.

61. Capitanio U, Becker F, Blute ML, et al. Lymph node dissection in renal cell carcinoma. Eur Urol 2011;60:1212-1220. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21940096.

62. Kuczyk M, Munch T, Machtens S, et al. The need for routine adrenalectomy during surgical treatment for renal cell cancer: the Hannover experience. BJU Int 2002;89:517-522. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11942955.

63. Kuczyk M, Wegener G, Jonas U. The therapeutic value of adrenalectomy in case of solitary metastatic spread originating from primary renal cell cancer. Eur Urol 2005;48:252-257. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15936136.

64. O'Malley RL, Godoy G, Kanofsky JA, Taneja SS. The necessity of adrenalectomy at the time of radical nephrectomy: a systematic review. J Urol 2009;181:2009-2017. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19286216.

65. Lane BR, Tiong HY, Campbell SC, et al. Management of the adrenal gland during partial nephrectomy. J Urol 2009;181:2430-2436; discussion 2436-2437. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19371896.

66. Rais-Bahrami S, Guzzo TJ, Jarrett TW, et al. Incidentally discovered renal masses: oncological and perioperative outcomes in patients with delayed surgical intervention. BJU Int 2009;103:1355-1358. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19239459.

67. Abouassaly R, Lane BR, Novick AC. Active surveillance of renal masses in elderly patients. J Urol 2008;180:505-508; discussion 508-509. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18550113.

68. Lane BR, Abouassaly R, Gao T, et al. Active treatment of localized renal tumors may not impact overall survival in patients aged 75 years or older. Cancer 2010;116:3119-3126. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20564627.

69. Bird VG, Carey RI, Ayyathurai R, Bird VY. Management of renal masses with laparoscopic-guided radiofrequency ablation versus laparoscopic partial nephrectomy. J Endourol 2009;23:81-88. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19118475.

70. Campbell SC, Novick AC, Belldegrun A, et al. Guideline for management of the clinical T1 renal mass. J Urol 2009;182:1271-1279. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19683266.

71. Kunkle DA, Uzzo RG. Cryoablation or radiofrequency ablation of the small renal mass : a meta-analysis. Cancer 2008;113:2671-2680. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18816624.

72. O'Malley RL, Berger AD, Kanofsky JA, et al. A matched-cohort comparison of laparoscopic cryoablation and laparoscopic partial nephrectomy for treating renal masses. BJU Int 2007;99:395-398.Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17092288.

73. Simmons MN, Weight CJ, Gill IS. Laparoscopic radical versus partial nephrectomy for tumors >4 cm: intermediate-term oncologic and functional outcomes. Urology 2009;73:1077-1082. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19394509.

74. Peycelon M, Hupertan V, Comperat E, et al. Long-term outcomes after nephron sparing surgery for renal cell carcinoma larger than 4 cm. J Urol 2009;181:35-41. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19012929.

75. Eggener SE, Yossepowitch O, Pettus JA, et al. Renal cell carcinoma recurrence after nephrectomy for localized disease: predicting survival from time of recurrence. J Clin Oncol 2006;24:3101-3106. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16809736.

76. Stewart SB, Thompson RH, Psutka SP, et al. Evaluation of the National Comprehensive Cancer Network and American Urological Association Renal Cell Carcinoma Surveillance Guidelines. J Clin Oncol 2014. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25403213.

Version 3.2015, 12/09/14 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2014, All rights reserved. The NCCN Guidelines® and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN®.

77. Mucksavage P, Kutikov A, Magerfleisch L, et al. Comparison of radiographical imaging modalities for measuring the diameter of renal masses: is there a sizeable difference? BJU Int 2011;108:E232-236. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21348913.

78. Smaldone MC, Fung C, Uzzo RG, Haas NB. Adjuvant and neoadjuvant therapies in high-risk renal cell carcinoma. Hematol Oncol Clin North Am 2011;25:765-791. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21763967.

79. Gill IS, Kavoussi LR, Lane BR, et al. Comparison of 1,800 laparoscopic and open partial nephrectomies for single renal tumors. J Urol 2007;178:41-46. Available at: 17574056.

80. Herr HW. Partial nephrectomy for incidental renal cell carcinoma. Br J Urol 1994;74:431-433. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7820418.

81. Morgan WR, Zincke H. Progression and survival after renalconserving surgery for renal cell carcinoma: experience in 104 patients and extended followup. J Urol 1990;144:852-857. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2398558.

82. Adamy A, Chong KT, Chade D, et al. Clinical characteristics and outcomes of patients with recurrence 5 years after nephrectomy for localized renal cell carcinoma. J Urol 2011;185:433-438. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21167521.

83. Lam JS, Shvarts O, Leppert JT, et al. Postoperative surveillance protocol for patients with localized and locally advanced renal cell carcinoma based on a validated prognostic nomogram and risk group stratification system. J Urol 2005;174:466-472; discussion 472; quiz 801. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16006866.

84. Motzer RJ, Bacik J, Murphy BA, et al. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2002;20:289-296. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11773181.

85. Mekhail TM, Abou-Jawde RM, Boumerhi G, et al. Validation and extension of the Memorial Sloan-Kettering prognostic factors model for survival in patients with previously untreated metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2005;23:832-841. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15681528.

86. Heng DY, Xie W, Regan MM, et al. Prognostic factors for overall survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted agents: results from a large, multicenter study. J Clin Oncol 2009;27:5794-5799. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19826129.

87. Heng DY, Xie W, Regan MM, et al. External validation and comparison with other models of the International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium prognostic model: a population-based study. Lancet Oncol 2013;14:141-148. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23312463.

88. Flanigan RC, Mickisch G, Sylvester R, et al. Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer: a combined analysis. J Urol 2004;171:1071-1076. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14767273.

89. Flanigan RC, Salmon SE, Blumenstein BA, et al. Nephrectomy followed by interferon alfa-2b compared with interferon alfa-2b alone for metastatic renal-cell cancer. N Engl J Med 2001;345:1655-1659. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11759643.

90. Mickisch GH, Garin A, van Poppel H, et al. Radical nephrectomy plus interferon-alfa-based immunotherapy compared with interferon alfa alone in metastatic renal-cell carcinoma: a randomised trial. Lancet 2001;358:966-970. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11583750.

Version 3.2015, 12/09/14 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2014, All rights reserved. The NCCN Guidelines® and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN®.

91. Polcari AJ, Gorbonos A, Milner JE, Flanigan RC. The role of cytoreductive nephrectomy in the era of molecular targeted therapy. Int J Urol 2009;16:227-233. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19207114.

92. Culp SH, Tannir NM, Abel EJ, et al. Can we better select patients with metastatic renal cell carcinoma for cytoreductive nephrectomy? Cancer 2010;116:3378-3388. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20564061.

93. Leibovich BC, Han KR, Bui MH, et al. Scoring algorithm to predict survival after nephrectomy and immunotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: a stratification tool for prospective clinical trials. Cancer 2003;98:2566-2575. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14669275.

94. Choueiri TK, Xie W, Kollmannsberger C, et al. The impact of cytoreductive nephrectomy on survival of patients with metastatic renal cell carcinoma receiving vascular endothelial growth factor targeted therapy. J Urol 2011;185:60-66. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21074201.

95. Rosenberg SA, Mule JJ, Spiess PJ, et al. Regression of established pulmonary metastases and subcutaneous tumor mediated by the systemic administration of high-dose recombinant interleukin 2. J Exp Med 1985;161:1169-1188. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3886826.

96. Dutcher JP, Fisher RI, Weiss G, et al. Outpatient subcutaneous interleukin-2 and interferon-alpha for metastatic renal cell cancer: fiveyear follow-up of the Cytokine Working Group Study. Cancer J Sci Am 1997;3:157-162. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9161781.

97. Negrier S, Escudier B, Lasset C, et al. Recombinant human interleukin-2, recombinant human interferon alfa-2a, or both in metastatic renal-cell carcinoma. Groupe Francais d'Immunotherapie. N Engl J Med 1998;338:1272-1278. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9562581.

98. Fyfe G, Fisher RI, Rosenberg SA, et al. Results of treatment of 255 patients with metastatic renal cell carcinoma who received high-dose recombinant interleukin-2 therapy. J Clin Oncol 1995;13:688-696. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7884429.

99. McDermott DF, Regan MM, Clark JI, et al. Randomized phase III trial of high-dose interleukin-2 versus subcutaneous interleukin-2 and interferon in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2005;23:133-141. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15625368.

100. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009;27:3584-3590. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19487381.

101. Yang JC, Sherry RM, Steinberg SM, et al. Randomized study of high-dose and low-dose interleukin-2 in patients with metastatic renal cancer. J Clin Oncol 2003;21:3127-3132. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12915604.

102. Leibovich BC, Blute ML, Cheville JC, et al. Prediction of progression after radical nephrectomy for patients with clear cell renal cell carcinoma: a stratification tool for prospective clinical trials. Cancer 2003;97:1663-1671. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12655523.

103. Eble J, Sauter G, Epstein J, et al. Pathology and genetics of tumours of the urinary system and male genital organs. In: World Health Organization Classification of Tumours. Lyon, France. IARC press; 2004:p. 7.

104. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:115-124. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17215529.

Version 3.2015, 12/09/14 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2014, All rights reserved. The NCCN Guidelines® and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN®.

105. Motzer RJ, Michaelson MD, Redman BG, et al. Activity of SU11248, a multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet-derived growth factor receptor, in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006;24:16-24. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16330672.

106. Chow LQ, Eckhardt SG. Sunitinib: from rational design to clinical efficacy. J Clin Oncol 2007;25:884-896. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17327610.

107. Faivre S, Delbaldo C, Vera K, et al. Safety, pharmacokinetic, and antitumor activity of SU11248, a novel oral multitarget tyrosine kinase inhibitor, in patients with cancer. J Clin Oncol 2006;24:25-35. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16314617.

108. Gore ME, Szczylik C, Porta C, et al. Safety and efficacy of sunitinib for metastatic renal-cell carcinoma: an expanded-access trial. Lancet Oncol 2009;10:757-763. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19615940.

109. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 2007;370:2103-2111. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18156031.

110. Rini BI, Choueiri TK, Elson P, et al. Sunitinib-induced macrocytosis in patients with metastatic renal cell carcinoma. Cancer 2008;113:1309-1314. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18618496.

111. Rini BI, Halabi S, Rosenberg JE, et al. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa versus interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: final results of CALGB 90206. J Clin Oncol 2010;28:2137-2143. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20368558.

112. Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010;28:1061-1068. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20100962.

113. Sternberg CN, Hawkins RE, Wagstaff J, et al. A randomised, double-blind phase III study of pazopanib in patients with advanced and/or metastatic renal cell carcinoma: final overall survival results and safety update. Eur J Cancer 2013;49:1287-1296. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23321547.

114. Motzer RJ, Hutson TE, Cella D, et al. Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2013;369:722-731. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23964934.

115. Motzer RJ, Hutson TE, McCann L, et al. Overall survival in renalcell carcinoma with pazopanib versus sunitinib. New England Journal of Medicine 2014;370:1769-1770. Available at: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1400731.

116. Escudier BJ, Porta C, Bono P, et al. Patient preference between pazopanib (Paz) and sunitinib (Sun): Results of a randomized doubleblind, placebo-controlled, cross-over study in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC)--PISCES study, NCT 01064310 [abstract]. J Clin Oncol 2012;30:Abstract CRA4502. Available at: http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/30/18_suppl/CRA4502

117. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:2271-2281. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17538086.

118. Awada A, Hendlisz A, Gil T, et al. Phase I safety and pharmacokinetics of BAY 43-9006 administered for 21 days on/7 days off in patients with advanced, refractory solid tumours. Br J Cancer 2005;92:1855-1861. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15870716.

Version 3.2015, 12/09/14 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2014, All rights reserved. The NCCN Guidelines® and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN®.

119. Clark JW, Eder JP, Ryan D, et al. Safety and pharmacokinetics of the dual action Raf kinase and vascular endothelial growth factor receptor inhibitor, BAY 43-9006, in patients with advanced, refractory solid tumors. Clin Cancer Res 2005;11:5472-5480. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16061863.

120. Moore M, Hirte HW, Siu L, et al. Phase I study to determine the safety and pharmacokinetics of the novel Raf kinase and VEGFR inhibitor BAY 43-9006, administered for 28 days on/7 days off in patients with advanced, refractory solid tumors. Ann Oncol 2005;16:1688-1694. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16006586.

121. Strumberg D, Richly H, Hilger RA, et al. Phase I clinical and pharmacokinetic study of the Novel Raf kinase and vascular endothelial growth factor receptor inhibitor BAY 43-9006 in patients with advanced refractory solid tumors. J Clin Oncol 2005;23:965-972. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15613696.

122. Wilhelm SM, Carter C, Tang L, et al. BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis. Cancer Res 2004;64:7099-7109. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15466206.

123. Escudier B, Szczylik C, Hutson TE, et al. Randomized phase II trial of first-line treatment with sorafenib versus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009;27:1280-1289. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19171708.

124. Hutson TE, Lesovoy V, Al-Shukri S, et al. Axitinib versus sorafenib as first-line therapy in patients with metastatic renal-cell carcinoma: a randomised open-label phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14:1287-1294. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24206640.

125. Rini BI, Melichar B, Ueda T, et al. Axitinib with or without dose titration for first-line metastatic renal-cell carcinoma: a randomised double-blind phase 2 trial. Lancet Oncol 2013;14:1233-1242. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24140184.

126. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebocontrolled phase III trial. Lancet 2008;372:449-456. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18653228.

127. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al. Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma : final results and analysis of prognostic factors. Cancer 2010;116:4256-4265. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20549832.

128. Sonpavde G, Hutson TE, Rini BI. Axitinib for renal cell carcinoma. Expert Opin Investig Drugs 2008;17:741-748. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18447599.

129. Rini BI, Escudier B, Tomczak P, et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet 2011;378:1931-1939. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22056247.

130. Motzer RJ, Escudier B, Tomczak P, et al. Axitinib versus sorafenib as second-line treatment for advanced renal cell carcinoma: overall survival analysis and updated results from a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14:552-562. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23598172.

131. Cella D, Escudier B, Rini B, et al. Patient-reported outcomes for axitinib vs sorafenib in metastatic renal cell carcinoma: phase III (AXIS) trial. Br J Cancer 2013;108:1571-1578. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23579211.

132. Rini BI, de La Motte Rouge T, Harzstark AL, et al. Five-year survival in patients with cytokine-refractory metastatic renal cell carcinoma treated with axitinib. Clin Genitourin Cancer 2013;11:107- 114. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23391371.

Version 3.2015, 12/09/14 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2014, All rights reserved. The NCCN Guidelines® and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN®.

133. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:125-134. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17215530.

134. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib for treatment of renal cell carcinoma: Final efficacy and safety results of the phase III treatment approaches in renal cancer global evaluation trial. J Clin Oncol 2009;27:3312-3318. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19451442.

135. Di Lorenzo G, Carteni G, Autorino R, et al. Phase II study of sorafenib in patients with sunitinib-refractory metastatic renal cell cancer. J Clin Oncol 2009;27:4469-4474. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19652053.

136. Garcia JA, Hutson TE, Elson P, et al. Sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma refractory to either sunitinib or bevacizumab. Cancer 2010;116:5383-5390. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20806321.

137. Motzer RJ, Rini BI, Bukowski RM, et al. Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA 2006;295:2516-2524. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16757724.

138. Dudek AZ, Zolnierek J, Dham A, et al. Sequential therapy with sorafenib and sunitinib in renal cell carcinoma. Cancer 2009;115:61-67. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19051290.

139. Eichelberg C, Heuer R, Chun FK, et al. Sequential use of the tyrosine kinase inhibitors sorafenib and sunitinib in metastatic renal cell carcinoma: a retrospective outcome analysis. Eur Urol 2008;54:1373-1378. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18692304.

140. Sablin MP, Negrier S, Ravaud A, et al. Sequential sorafenib and sunitinib for renal cell carcinoma. J Urol 2009;182:29-34; discussion 34. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19447417.

141. Shepard DR, Rini BI, Garcia JA, et al. A multicenter prospective trial of sorafenib in patients (pts) with metastatic clear cell renal cell carcinoma (mccRCC) refractory to prior sunitinib or bevacizumab [abstract]. J Clin Oncol 2008;26:Abstract 5123. Available at: http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/26/15_suppl/5123.

142. Zimmermann K, Schmittel A, Steiner U, et al. Sunitinib treatment for patients with advanced clear-cell renal-cell carcinoma after progression on sorafenib. Oncology 2009;76:350-354. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19321976.

143. Hainsworth JD, Rubin MS, Arrowsmith ER, et al. Pazopanib as second-line treatment after sunitinib or bevacizumab in patients with advanced renal cell carcinoma: a Sarah Cannon Oncology Research Consortium Phase II Trial. Clin Genitourin Cancer 2013;11:270-275.Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23665131.

144. Matrana MR, Duran C, Shetty A, et al. Outcomes of patients with metastatic clear-cell renal cell carcinoma treated with pazopanib after disease progression with other targeted therapies. Eur J Cancer 2013;49:3169-3175. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23810246.

145. Yang JC, Haworth L, Sherry RM, et al. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med 2003;349:427-434. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12890841.

146. Atkins MB, Hidalgo M, Stadler WM, et al. Randomized phase II study of multiple dose levels of CCI-779, a novel mammalian target of rapamycin kinase inhibitor, in patients with advanced refractory renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2004;22:909-918. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14990647.

147. Hutson TE, Escudier B, Esteban E, et al. Temsirolimus vs Sorafenib as Second Line Therapy in Metastatic Renal Cell Carcinoma: Results from the INTORSECT Trial [abstract]. Annals of Oncology, 2012;23:Abstract: LBA22.

Version 3.2015, 12/09/14 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2014, All rights reserved. The NCCN Guidelines® and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN®.

148. Hutson TE, Escudier B, Esteban E, et al. Randomized phase III trial of temsirolimus versus sorafenib as second-line therapy after sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2014;32:760-767. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24297950.

149. Hwang C, Heath EI. The Judgment of Paris: treatment dilemmas in advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2014;32:729-734. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24516012.

150. Escudier B, Michaelson MD, Motzer RJ, et al. Axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma: subanalyses by prior therapy from a randomised phase III trial. Br J Cancer 2014;110:2821- 2828. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24823696.

151. Motzer RJ, Barrios CH, Kim TM, et al. Phase II randomized trial comparing sequential first-line everolimus and second-line sunitinib versus first-line sunitinib and second-line everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2014;32:2765-2772.Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25049330.

152. Dutcher JP, de Souza P, McDermott D, et al. Effect of temsirolimus versus interferon-alpha on outcome of patients with advanced renal cell carcinoma of different tumor histologies. Med Oncol 2009;26:202-209. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19229667.

153. Venugopal B, Ansari J, Aitchison M, et al. Efficacy of temsirolimus in metastatic chromophobe renal cell carcinoma. BMC Urol 2013;13:26. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23688003.

154. Blank CU, Bono P, Larkin JMG, et al. Safety and efficacy of everolimus in patients with non-clear cell renal cell carcinoma refractory to VEGF-targeted therapy: Subgroup analysis of REACT [abstract]. J Clin Oncol 2012;30 (5_suppl):Abstract 402. Available at: http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/30/5_suppl/402.155. Larkin JM, Fisher RA, Pickering LM, et al. Chromophobe renal cell carcinoma with prolonged response to sequential sunitinib and everolimus. J Clin Oncol 2011;29:e241-242. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21245426.

156. Koh Y, Kim JY, Lim HY, et al. Phase II trial of RAD001 in renal cell carcinoma patients with non-clear cell histology [abstract]. J Clin Oncol 2012;30 (suppl_15):Abstract 4544^. Available at: http://www.asco.org/ASCOv2/Meetings/Abstracts?&vmview=abst_detail_view&confID=114&abstractID=92677.

157. Choueiri TK, Plantade A, Elson P, et al. Efficacy of sunitinib and sorafenib in metastatic papillary and chromophobe renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2008;26:127-131. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18165647.

158. Tannir NM, Plimack E, Ng C, et al. A phase 2 trial of sunitinib in patients with advanced non-clear cell renal cell carcinoma. Eur Urol 2012. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22771265.

159. Plimack ER, Jonasch E, Bekele BN, et al. Sunitinib in papillary renal cell carcinoma (pRCC): Results from a single-arm phase II study [abstract]. J Clin Oncol 2010;28 (15_suppl):Abstract 4604. Available at: http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/28/15_suppl/4604?sid=7b7b4e94-e83c-42ed-b364-402e80447c81.

160. Plimack ER, Jonasch E, Bekele BN, et al. Sunitinib in non-clear cell renal cell carcinoma (ncc-RCC): A phase II study [abstract]. J Clin Oncol 2008;26 (15_suppl):Abstract 5112. Available at: http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/26/15_suppl/5112.

161. Ravaud A, Oudard S, Gravis-Mescam G, et al. First-line sunitinib in type I and II papillary renal cell carcinoma (PRCC): SUPAP, a phase II study of the French Genito-Urinary Group (GETUG) and the Group of Early Phase trials (GEP) [abstract]. J Clin Oncol 2009;27:Abstract 5146. Available at:http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/27/15S/5146.

Version 3.2015, 12/09/14 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2014, All rights reserved. The NCCN Guidelines® and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN®.

162. Lee JL, Ahn JH, Lim HY, et al. Multicenter phase II study of sunitinib in patients with non-clear cell renal cell carcinoma. Ann Oncol 2012;23:2108-2114. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22228449.

163. Molina AM, Feldman DR, Ginsberg MS, et al. Phase II trial of sunitinib in patients with metastatic non-clear cell renal cell carcinoma. Invest New Drugs 2012;30:335-340. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20711632.

164. Stadler WM, Figlin RA, McDermott DF, et al. Safety and efficacy results of the advanced renal cell carcinoma sorafenib expanded access program in North America. Cancer 2010;116:1272-1280. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20082451.

165. Beck J, Procopio G, Bajetta E, et al. Final results of the European Advanced Renal Cell Carcinoma Sorafenib (EU-ARCCS) expandedaccess study: a large open-label study in diverse community settings. Ann Oncol 2011;22:1812-1823. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21324953.

166. Unnithan J, Vaziri S, Wood DP, Jr., et al. Characterization of type II papillary renal cell carcinoma and efficacy of sorafenib [abstract]. Genitourinary Cancers Symposium 2008:Abstract 409. Available at:

167. Available at: http://www.clinicaltrial.gov/ct2/show/NCT00465179.

168. Available at: http://www.clinicaltrial.gov/ct2/show/NCT01108445.

169. Available at: http://www.clinicaltrial.gov/ct2/show/NCT00979966.

170. Available at: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01798446.

171. Gordon MS, Hussey M, Nagle RB, et al. Phase II study of erlotinib in patients with locally advanced or metastatic papillary histology renal cell cancer: SWOG S0317. J Clin Oncol 2009;27:5788-5793. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19884559

172. Irshad T, Olencki T, Zynger DL, et al. Bevacizumab in metastatic papillary renal cell carcinoma (PRCC). ASCO Meeting Abstracts 2011;29:e15158. Available at: http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/29/15_suppl/e15158.

173. Chowdhury S, Matrana MR, Tsang C, et al. Systemic therapy for metastatic non-clear-cell renal cell carcinoma: recent progress and future directions. Hematol Oncol Clin North Am 2011;25:853-869. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21763971.

174. Patard JJ, Leray E, Rioux-Leclercq N, et al. Prognostic value of histologic subtypes in renal cell carcinoma: a multicenter experience. J Clin Oncol 2005;23:2763-2771. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15837991.

175. Cheville JC, Lohse CM, Zincke H, et al. Comparisons of outcome and prognostic features among histologic subtypes of renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol 2003;27:612-624. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12717246.

176. Cheville JC, Lohse CM, Zincke H, et al. Sarcomatoid renal cell carcinoma: an examination of underlying histologic subtype and an analysis of associations with patient outcome. Am J Surg Pathol 2004;28:435-441. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15087662.

177. Shuch B, Bratslavsky G, Linehan WM, Srinivasan R. Sarcomatoid Renal Cell Carcinoma: A Comprehensive Review of the Biology and Current Treatment Strategies. The Oncologist 2012;17:46-54. Available at: http://theoncologist.alphamedpress.org/content/17/1/46.abstract.

178. Nanus DM, Garino A, Milowsky MI, et al. Active chemotherapy for sarcomatoid and rapidly progressing renal cell carcinoma. Cancer 2004;101:1545-1551. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15378501.

179. Dutcher JP, Nanus D. Long-term survival of patients with sarcomatoid renal cell cancer treated with chemotherapy. Med Oncol 2011;28:1530-1533. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20717755.

Version 3.2015, 12/09/14 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2014, All rights reserved. The NCCN Guidelines® and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN®.

180. Haas NB, Lin X, Manola J, et al. A phase II trial of doxorubicin and gemcitabine in renal cell carcinoma with sarcomatoid features: ECOG 8802. Med Oncol 2012;29:761-767. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21298497.

181. Richey SL, Ng C, Lim ZD, et al. Durable remission of metastatic renal cell carcinoma with gemcitabine and capecitabine after failure of targeted therapy. J Clin Oncol 2011;29:e203-205. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21172884.

182. Tannir NM, Thall PF, Ng CS, et al. A phase II trial of gemcitabine plus capecitabine for metastatic renal cell cancer previously treated with immunotherapy and targeted agents. J Urol 2008;180:867-872; discussion 872. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18635226.

183. Stadler WM, Halabi S, Rini B, et al. A phase II study of gemcitabine and capecitabine in metastatic renal cancer: a report of Cancer and Leukemia Group B protocol 90008. Cancer 2006;107:1273- 1279. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16909426.

184. Hakimi AA, Koi PT, Milhoua PM, et al. Renal medullary carcinoma: the Bronx experience. Urology 2007;70:878-882. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18068443.

185. Watanabe IC, Billis A, Guimaraes MS, et al. Renal medullary carcinoma: report of seven cases from Brazil. Mod Pathol 2007;20:914- 920. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17643096.

186. Srigley JR, Delahunt B. Uncommon and recently described renal carcinomas. Mod Pathol 2009;22 Suppl 2:S2-S23. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19494850.

187. Tokuda N, Naito S, Matsuzaki O, et al. Collecting duct (Bellini duct) renal cell carcinoma: a nationwide survey in Japan. J Urol 2006;176:40-43; discussion 43. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16753362.

188. Karakiewicz PI, Trinh QD, Rioux-Leclercq N, et al. Collecting duct renal cell carcinoma: a matched analysis of 41 cases. Eur Urol 2007;52:1140-1145. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17336449.

189. Gupta R, Billis A, Shah RB, et al. Carcinoma of the Collecting Ducts of Bellini and Renal Medullary Carcinoma: Clinicopathologic Analysis of 52 Cases of Rare Aggressive Subtypes of Renal Cell Carcinoma With a Focus on Their Interrelationship. Am J Surg Pathol 2012;36:1265-1278. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22895263.

190. Oudard S, Banu E, Vieillefond A, et al. Prospective multicenter phase II study of gemcitabine plus platinum salt for metastatic collecting duct carcinoma: results of a GETUG (Groupe d'Etudes des Tumeurs Uro-Genitales) study. J Urol 2007;177:1698-1702. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17437788.

191. Fokas E, Henzel M, Hamm K, et al. Radiotherapy for brain metastases from renal cell cancer: should whole-brain radiotherapy be added to stereotactic radiosurgery?: analysis of 88 patients. Strahlenther Onkol 2010;186:210-217. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20165820.

192. Zekri J, Ahmed N, Coleman RE, Hancock BW. The skeletal metastatic complications of renal cell carcinoma. Int J Oncol 2001;19:379-382. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11445855.

193. Schlesinger-Raab A, Treiber U, Zaak D, et al. Metastatic renal cell carcinoma: results of a population-based study with 25 years follow-up. Eur J Cancer 2008;44:2485-2495. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18783939.

Version 3.2015, 12/09/14 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2014, All rights reserved. The NCCN Guidelines® and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN®.

194. Roza T, Hakim L, van Poppel H, Joniau S. Bone-targeted therapies for elderly patients with renal cell carcinoma: current and future directions. Drugs Aging 2013;30:877-886. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24072355.

195. Hunter GK, Balagamwala EH, Koyfman SA, et al. The efficacy of external beam radiotherapy and stereotactic body radiotherapy for painful spinal metastases from renal cell carcinoma. Practical Radiation Oncology 2012;2:e95-e100. Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1879850012000070?showall=true.

196. Zelefsky MJ, Greco C, Motzer R, et al. Tumor control outcomes after hypofractionated and single-dose stereotactic image-guided intensity-modulated radiotherapy for extracranial metastases from renal cell carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;82:1744-1748. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21596489.

197. Lipton A, Zheng M, Seaman J. Zoledronic acid delays the onset of skeletal-related events and progression of skeletal disease in patients with advanced renal cell carcinoma. Cancer 2003;98:962-969. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12942563.

198. Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian NS, et al. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with nonsmall cell lung carcinoma and other solid tumors: a randomized, Phase III, double-blind, placebo-controlled trial. Cancer 2004;100:2613-2621. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15197804.

199. Henry DH, Costa L, Goldwasser F, et al. Randomized, doubleblind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol 2011;29:1125- 1132. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21343556.

Version 3.2015, 12/09/14 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2014, All rights reserved. The NCCN Guidelines® and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN®.