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疾病常识

目前认为那些是黑色素瘤发病的主要危险因素?
2006-08-23 guojun上一篇 | 下一篇

        所有的肿瘤都是外界环境与遗传基因相互作用的结果,这些因素相互复杂的平衡决定了肿瘤的发生和发展。目前,环境因素(主要是紫外线照射)是黑色素瘤的危险因素已经得到广泛认可。上世纪七十年代就已经认识到家族聚集的遗传性结构不良痣(又称为B-K综合征、结构不良痣综合征、或家族不典型多重黑痣和黑色素瘤综合征)与黑色素瘤的密切关系。近年来在寻找黑色素瘤易感基因方面也已经取得了明显的进展。

    遗传易感性

        多个基因已经被发现与黑色素瘤的发生及发展相关。CDKN2A(细胞周期依赖性激酶抑制剂2A)与CDK4(细胞周期蛋白依赖性激酶4)是染色体位置分别为9p21及12q14的两个易感基因,两者编码p16ink4A蛋白(细胞周期素依赖性激酶4A抑制剂)、p14ARF(同一基因读框的备选)(CDKN2A出现的情况下)及细胞周期素依赖性激酶4。通过与p53、Rb基因及细胞周期依赖性激酶的相互作用调控细胞周期,起到非常重要的作用。这些基因的突变有可能导致某些功能的缺失,很可能与黑色素瘤的发生相关。通过与调控视网膜细胞瘤家族蛋白磷酸化的细胞周期依赖性激酶4和6的相互作用,p16基因对于细胞维持G1/S期起到重要的抑制作用。RB-1蛋白的磷酸化激活,转录因子E2F-1的释放,可诱导S相基因启动,因此,CDK基因的突变会导致细胞周期失控。

        虽然CDKN2A参与黑色素瘤的发生,但仍有许多其他因素参与其中,如间断的紫外线照射。CDKN2A的先天突变已经在40%的家族性黑色素瘤中得到确认。另外,这些基因突变的外显率显示其高度依赖于地理位置分布。比较欧洲、美国及澳大利亚80岁的家族性黑色素瘤谱系发现,基因突变外显率为0.57、0.7、0.91,这说明了除遗传因素外,环境因素在黑色素瘤发病中的重要性。黑皮质素受体-1的基因多态性可能对环境因素的影响也有帮助。

        另外需要说明的是,60%-90%的黑色素瘤患者均有B-raf基因的突变,这个基因主要编码一种参与促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径的丝氨酸/苏氨酸激酶。外显子15的单碱基易位(T1796A)导致错义突变(V600E),是B-raf基因超过85%的突变形式。相类似的情况,Ras家族基因(部分为N-ras)在黑色素瘤发病过程中的作用目前正处于研究之中。Raf与Ras激酶家族作为细胞间的信号调节因子,在细胞生长调控方面起到特别重要的作用。

        许多良性痣与黑色素瘤细胞系都可以观察到B-raf基因的突变,使人们开始相信这些基因突变参与了肿瘤致癌的启动过程。近来越来越多地发现证实,黑色素瘤放射生长期仅有10%的突变率,而垂直生长期则高达75%。这个发现意味着B-raf可能是决定恶性潜能的重要因素,而不是肿瘤发生的启动因素。当然,黑色素瘤的发生和发展过程中的确切分子机制尚需要进一步的研究。

    紫外线

        紫外线照射是黑色素瘤及其它皮肤癌共同的致病因素,尽管各自确切的致病机制和暴露方式很可能不尽相同。最具危害性的紫外线是UV-B射线,其波长290-320nm,但波长320-400nm的UV-A射线也很有可能具有致癌潜能。总之,皮肤癌的发病率在逐年增高,其原因很可能是人们接受了更长时间的太阳光照射,还有就是由于臭氧层消耗导致大气层阻挡紫外线辐射的能力下降也是一个不可忽视的因素。

        皮肤癌的类型与阳光照射的类型相关。几乎所有的皮肤基底细胞癌和鳞癌都发生在长期照射的部位,如头、颈和手。这些非黑色素瘤性皮肤癌的发病率与阳光照射的累积性有明显的相关性。

        另一方面,间断的阳光照射与大多数黑色素瘤密切相关。许多研究表明:儿童期的阳光照射,尤其是阳光照射后引起的疱性烧灼伤是黑色素瘤的一个重要危险因素。室内工作的工人黑色素瘤发病率比室外工作的工人还高,且大部分情况下是发生在身体仅仅偶尔接触阳光辐射的部位。但上述规律的一个例外就是雀斑痣型黑色素瘤,同非黑色素瘤皮肤癌一样,经常发生在长期阳光照射及光化学损伤明显的老年患者的头颈部。黑色素瘤很少发生于从未接受过阳光照射的皮肤表面。

    肤色类型及发色

        并不是每个人患皮肤癌的概率都是一样的,如前所述,黑人的黑色素瘤发病率比白人低,而在白人中间,黑色素瘤经常发生于那些浅肤色、浅发色的白人,因为这些人更易晒伤或者从未或很少晒黑。

    典型的痣

        典型的痣或者说良性痣,也称为色素痣,通常比较小,不到6mm,多为圆形均一的褐色或者棕褐色,形状对称。通常突出于皮肤表面,这刚好与雀斑相反。色素痣如果过多,通常认为大于25-50个,会增加患黑色素瘤的危险;这些高危人群通常也是浅肤色、浅发色的,很容易晒伤,但很少晒黑。

    非典型痣

        或称为结构不良痣,通常比较大,超过6mm,形状不规则,表面凹凸不平,呈褐色或者棕褐色,其间可夹杂着许多别的颜色。

        至少5%的美国白人有一个或一个以上的非典型痣。另外健康人有一个或一个以上非典型痣,其演变成黑色素瘤的几率是6%,但如果合并黑色素瘤家族史,则其几率就会上升到80%。

        一些有临床意义的非典型痣可以恶变为黑色素瘤。即使切除每个非典型痣,身体其他部位的健康皮肤仍有患黑色素瘤的危险。除非有足够的时间,进行遗传学检查来发现最高危的非典型痣患者,否则每个非典型痣患者都要密切随访,尤其是那些具有黑色素瘤家族史的患者。

        巨大的先天性痣 先天性痣是指出生时就有的色素病变,而不是出生数月或者数年发展而来的。在这些先天性痣中,只有那些非常少见的直径大于20cm的巨大痣,才被定义为黑色素瘤的癌前病变。这些病变通常在患者不到10岁的时候就发展成为黑色素瘤。无论何时能达到整形效果,巨大的先天性痣都应该在儿童的早期予以手术切除。如果即使是分步切除也不可能完整切除的话,建议密切随访。

        着色性干皮病,是一种非常少见的先天性疾病,患者往往由于对紫外线造成的DNA损伤缺乏修复能力,从而在幼年即可发生黑色素瘤及其他皮肤癌。

        免疫抑制或者血液恶性肿瘤 在非黑色素瘤性皮肤癌中比较少见,但免疫抑制或者血液系统恶性肿瘤的患者,发生黑色素瘤比较常见,甚至这些患者皮肤癌的侵袭性也显著提高。

        注:流行病学数据表明:阳光照射与黑色素瘤的关系随部位的不同而有差异。也就是说,原发于头颈的黑色素瘤,尤其是雀斑型黑色素瘤,与长期阳光照射密切相关,而躯干的浅表播散型或结节型黑色素瘤则与大量的结构不良痣密切相关。(Whiteman DC, Watt P, Purdie DM, et al: J Natl Cancer Inst 95: 806-812,2003)