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重组人源化白细胞介素-2治疗转移性肾癌的Ⅲ期临床研究
2009-04-23 guojun上一篇 | 下一篇

    北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院肾癌黑色素瘤科 盛锡楠 郭军 朱军
    中国医学科学院肿瘤医院内科 李俊岭 赵小慧 储大同
    中华肿瘤杂志2008,30(2):129-133


    目的 观察重组人源化白细胞介素-2皮下注射治疗转移性肾癌的疗效及安全性。

    方法 入组转移性肾癌患者41例,经重组人源化白细胞介素-2皮下注射治疗2~4个周期,每个周期共5周。第1周9百万单位(MIU)、每12 h 1次、第1~5天;第2~4周9 MIU、每12 h 1次、第1~2天,9 MIU、每天1次、第3~5天;停药1周后重复。2个周期后评价疗效,有效或稳定的患者继续2个周期治疗。

    结果 意向治疗人群(ITT)集中,完全缓解(CR)0例,部分缓解(PR)7例(17.1%),病情稳定(SD)19例(46.3%),疾病进展(PD)15例(36.6%),总有效率为17.1%[95%可信区间(CI)为5.6%~28.6%],疾病控制率为63.4%;中位疾病进展时间(TTP)为6个月,中位总生存时间(OS)为22.5个月,1年生存率为71.2%。符合方案人群(PP)集中,CR 0例,PR 7例(19.4%),SD 16例(44.4%),PD 13例(36.1%),总有效率为19.4%(95%CI为6.5%~32.3%),疾病控制率为63.9%;中位TTP为 6个月,中位OS未达到,1年生存率为66.7%。随访显示:治疗获益能够改善患者的长期生存。患者主要表现为轻中度不良反应,包括疲乏感(100%)和发热(82.9%)等,3级以上不良反应≥3级少见。

    结论 重组人源化白细胞介素-2治疗转移性肾癌在中国人中具有一定的疗效,且能延长患者的生存期,其不良反应以轻中度为主,大部分患者能够耐受。
    【主题词】重组人源化白细胞介素-2;皮下注射;肾细胞癌
    Clinical study of subcutaneous recombinant human interleukin-2 (Proleukin) in the treatment of metastatic renal cell carcinoma in China Xi-nan Sheng *, Jun-ling Li, Jun Guo, Xiao-hui Zhao, Jun Zhu, Da-tong Chu *Peking University School of Oncology, Beijing Cancer Hospital, Beijing , 100036, China.
    Corresponding author: Da-tong CHU, dtchu@csco.org.cn;Jun ZHU, zhujun@csco.org.cn
    【ABSTRACT】 Objective To evaluate the efficacy and safety of subcutaneous recombinant human interleukin-2 (Proleukin) in metastatic renal cell carcinoma in China. Methods This study included 41 Chinese patients who were diagnosed as having metastatic RCC following radical nephrectomy. Patients received two or four consecutive cycle’s treatment of subcutaneous rhIL-2. All treatment cycles were five weeks in duration, including one week of rest (no treatment). Each cycle doses of rhIL-2 were 90MIU during weeks 1(9 MIU twice daily on days 1-5), and 63MIU during weeks 2-4(9 MIU twice daily on days 1-2, and 9 MIU daily on days 3-5). After the second cycle of treatment, patients were evaluated. Patients who had achieved an objective response or stable disease would have a further two cycles. Results Among 41 ITT population, overall objective response rate was 17.1% (95% confidence interval [CI, 5.6% to 28.6%]), with 0 (0%) complete response (CR) and 7 (17.1%) partial responses (PRs). 19 (46.3%) had stable disease (SD), and 15(36.6%) had progression disease (PD). The disease control rate was 63.4%. The median time to progression (mTTP) was 6 months. The median follow-up was 12 months (range, 0-24 months). The 1-year survival rate was 71.2%. The median overall survival (mOS) was 22.5 months. Among 36 PP population, overall objective response rate was 19.4% (95% confidence interval [CI, 6.5% to 32.3%]), with 0 (0%) complete response (CR) and 7 (19.4%) partial responses (PRs). 16 (44.4%) had stable disease (SD), and 13(36.1%) had progression disease (PD). The disease control rate was 63.9%. The median time to progression (mTTP) was 6 months. The 1-year survival rate was 66.7%. The median overall survival (mOS) has not reached. According to the follow-up, IL-2 therapy can prolong survival for responder patients. Severe toxicities(grade ≥3) were unusual. Most were grade 1 or 2, fatigue (100%), fever (82.9%), et al. Most of the toxicities observed were reversed. Conclusions This study confirmed that subcutaneous recombinant human interleukin-2 treatment can benefit Chinese patients with metastatic renal cell carcinoma by producing durable responses and survival time. Severe toxicities(grade ≥3) were unusual, most of the patients can tolerate the treatment of rhIL-2 (Proleukin) .
    【Subject words】Recombinant human interleukin-2; Subcutaneousinjection; Renal cell carcinoma

    转移性肾癌对放化疗均不敏感,生物治疗是目前主要的治疗手段之一[1]。1992年美国食品与药品管理局(FDA)批准高剂量白细胞介素-2作为转移性肾癌的标准治疗,其客观有效率达15%~25%,完全缓解率约为3%~5%,且有效持续时间长,对患者的总体生存有益[2]。近年来靶向药物索拉非尼和舒尼替尼能够显著延长转移性肾癌患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)[3-4],但美国国家综合癌症网(NCCN)指南中仍将高剂量白细胞介素-2作为转移性肾癌的标准治疗。
    目前,国内尚缺乏高剂量重组人源化白细胞介素-2治疗转移性肾癌的相关报道。为此,我们总结了入组重组人源化白细胞介素-2治疗转移性肾癌Ⅲ期临床研究的41例患者的临床资料和治疗结果,现报告如下。
    资料与方法
    1.研究设计及入组标准:采用多中心、前瞻性单组开放临床试验,2004年7月至2006年6月共入组患者41例。入组标准为:(1)病理确诊为透明细胞癌并存在远处转移;(2)有可测病灶;(3)曾接受肾癌切除术,且无白细胞介素-2治疗史;(4)一般状况(ECOG)评分为0或1;(5)全身主要脏器功能正常。
    2.患者资料:入组41例患者中,男35例,女6例;年龄35~75岁,其中≥60岁14例,<60岁27例。ECOG评分为0分者19例,ECOG评分为1分者22例。既往接受过放化疗者15例,接受过干扰素治疗者15例。病灶转移至双肺者36例,转移至其他组织者12例。转移至2个或2个以上器官者9例。自确诊至入组治疗的时间为0~11.5个月,中位时间为4个月。
    3.治疗方案:重组人源化白细胞介素-2由美国Chiron公司提供,单药皮下注射治疗2~4个周期,每个周期共5周。第1周9百万单位(MIU)、每12 h1次、第1~5天, 停药2 d;第2~4周9 MIU、每12 h 1次、第1~2天,然后改为9 MIU、每天1次、第3~5天,停药1周后重复。治疗2个周期后评价疗效,获益者继续2个周期治疗,3级及3级以上不良反应需药物剂量调整。
    4.不良反应及疗效评价:不良反应根据美国国立癌症协会(NCI)毒性分级标准,共分为1~5级。疗效评价采用RECIST标准,所有患者均随访记录疾病进展时间(TTP)和OS,其中TTP是指自用药首日起至病情进展的时间,OS是指自用药首日起至死亡或末次随访的时间。
    5.随访:随访从 2004年11月开始至2006年11月10日截止,随访率为100%,随访时间为0~24个月,中位随访时间为12个月。
    6.统计学方法:采用SPSS 11.5统计学软件进行处理。生存分析采用Kaplan-Meier法,单因素分析采用χ2检验,多因素分析运用Log-rank检验及Cox回归法。
    结 果
    1.治疗完成情况:共有36例(87.9%)患者完成试验,其中20例完成2个周期治疗,2例完成3个周期治疗,14例完成4个周期治疗。11例患者在治疗期间进行了药物剂量调整,但总治疗剂量均达到计划剂量的80%以上。5例患者出组,其出组原因分别为出现3级不良反应(3例)、病情恶化(1例)和心源性猝死(1例)。
    2.近期疗效:(1)意向治疗人群(intent-to-treat population,ITT)集:全组41例患者中,完全缓解(CR)0例,部分缓解(PR)7例(17.1%),病情稳定(SD)19例(46.3%),疾病进展(PD)15例(36.6%);总有效率(CR+PR)为17.1%[95%可信区间(CI)为5.6%~28.6%],疾病控制率(CR+PR+SD)为63.4%。(2)符合方案人群(per-protocol population,PP)集:36例完成试验患者中,CR 0例,PR 7例(19.4%),SD 16例(44.4%),PD 13例(36.1%);总有效率为19.4%(95%CI为6.5%~32.3%),疾病控制率为63.9%。
    3.临床病理特征与疾病控制率的关系:将患者的年龄、ECOG评分、既往治疗、确诊至入组治疗时间以及肿瘤负荷与疾病控制率之间的关系进行统计分析显示,PP集中只有确诊至入组治疗时间与疾病控制率呈负相关[相对危险度(RR)=0.608,P=0.046],而ITT集中所有因素均与疾病控制率无关。(见表1)
    4.生存分析:(1)ITT集:患者的中位TTP为 6个月,中位OS为22.5个月(图1)。全组死亡16例(39.0%),1年生存率为71.2%。PR患者全部存活,中位TTP>12个月;SD患者的中位生存期未达到;PD患者的中位生存期为12.5个月。PR、SD及PD患者间的OS差异具有显著的统计学意义(P值均<0.05,图2)。(2)PP集:患者的中位TTP为6个月,中位OS未达到(图3)。全组死亡12例(33.3%),1年生存率为66.7%。PR、SD患者的中位OS与ITT集相同,但PD患者的中位生存期为13个月。PR、SD及PD患者间的OS差异具有显著的统计学意义(P值均<0.05,图4)。
    经COX回归分析显示,ITT集和PP集中,除近期疗效与患者的生存有关外,其他因素均与生存无关(表2)。
    4.不良反应:不良反应大多在用药后2周内出现,经对症治疗后可缓解。全组患者主要的不良反应为疲乏、发热、注射部位的皮下结节、皮疹及皮肤脱屑等,并以轻中度不良反应为主,3级以上不良反应少见(表3)。
    进一步分析显示,≥60岁组患者3~4级不良反应的发生率(57.1%)明显高于<60岁组(25.9%,P=0.053);而ECOG评分为0的患者不良反应的发生率为26.3%,虽低于ECOG为1组(45.5%),但差异并无统计学意义(P=0.173)。

    讨 论
    肾癌主要的病理类型为透明细胞癌,约30%的患者在诊断时即发现远处转移,术后远处转移的发生率也高达30%~40%,加之转移性肾癌对放化疗等治疗不敏感,故其预后较差[1]。近20年来,随着免疫生物学的不断发展,白细胞介素-2在肾癌治疗中的作用也越来越受到关注,并取得了一定的成效,被认为是目前惟一能够治愈转移性肾癌的方法。其主要的作用机制为促进T淋巴细胞增殖,诱导细胞毒性T淋巴细胞及自然杀伤细胞的活性,同时诱导大量细胞因子(肿瘤坏死因子、γ干扰素等)的释放。
    Fisher等[5]曾报道,应用高剂量白细胞介素-2治疗晚期肾癌的长期随访的结果显示,治疗有效的中位持续时间为54个月,CR患者的中位持续时间超过80个月,部分患者长期无病生存。但由于其可能引起严重的渗漏综合征,治疗相关的死亡率可达4%[6],使其大范围的应用受到了一定的限制。然而,国外大量研究发现,通过改变给药途径或降低给药剂量,不仅能够基本保持原有疗效,还可降低不良反应的发生率,提高患者治疗的耐受性[7-8]。
    本研究中,我们采用了皮下注射重组人源化白细胞介素-2的方法治疗转移性肾癌,ITT集的有效率为17.1%,疾病控制率为63.4%;PP集的有效率为19.4%,疾病控制率为63.9%。多因素分析显示,只有 PP集中的疾病控制率与确诊至入组时间呈负相关,其他因素均无关。
    本组患者的中位随访时间为12个月,ITT集患者的中位TTP为 6个月,中位OS为22.5个月;PP集患者的中位TTP为6个月,中位OS未达到。ITT集及PP集不同疗效患者的生存差异具有统计学意义,并且多因素分析还显示,近期疗效是转移性肾癌患者的独立预后因素。
    本研究与国外文献[8-9]中的报道比较,给药方式、剂量、客观有效率以及不良反应的发生率和程度相似,但患者的总生存状况好于国外报道。
    本组的不良反应以轻中度为主,3级及3级以上的重度不良反应少见,1例患者于治疗休息期间发生心源性猝死。以往的文献中曾报道过高剂量白细胞介素-2治疗过程中发生心肌梗死而致治疗相关性死亡[5],结合本例患者的心脏病史,不排除药物在原有心脏病的基础上导致死亡的可能性。
    另外,我们还对≥60岁患者的用药安全性进行了分析,发现≥60岁患者3~4级不良反应的发生率显著高于<60岁者,治疗耐受性更差。因此,对于此类患者应用较高剂量白细胞介素-2治疗时应慎重。
    综上所述,重组人源化白细胞介素-2治疗转移性肾癌,在中国人群中有一定的疗效,并可使患者的生存获益,其不良反应也基本可以耐受。但是,获益患者是否存在治疗敏感预后因素或中国人群特异性的指标,以及重组人源化白细胞介素-2是否可与其他生物治疗或靶向药物联合或续贯使用,仍需更深入的研究来探讨。

    参 考 文 献
    [1]Cohen HT, McGovern FJ. Renal-Cell carcinoma. N Engl J Med, 2005, 353: 2477-2490.
    [2]Bukowski RM. Natural history and therapy of metastatic renal cell carcinoma: the role of interleukin-2. Cancer, 1997, 80: 1198-1220.
    [3]Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med, 2007, 356: 125-134.
    [4]Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med,2007, 356:115-124.
    [5] Fisher RI, Rosenberg SA, Fyfe G. Long-term survival update for high-dose recombinant interleukin-2 in patients with renal cell carcinoma. Cancer J Sci Am, 2000, 6: S55-57.
    [6] Fyfe G, Fisher RI, Rosenberg SA, et al. Results of treatment of 255 patients with metastatic renal cell carcinoma who received high-dose recombinant interleukin-2 therapy. J Clin Oncol, 1995, 13: 688-696.
    [7]Geertsen PF, Gore ME, Negrier S, et al. Safety and efficacy of subcutaneous and continuous intravenous infusion rIL-2 in patients with metastatic renal cell carcinoma. Br J Cancer, 2004, 90: 1156-1162.
    [8]Tourani JM, Lucas V, Mayeur D, et al. Subcutaneous recombinant interleukin-2(rIL-2) in out-patients with metastatic renal cell carcinoma: results of a multicenter SCAPP1 trial. Ann Oncol, 1996,7: 525-528.
    [9]Donskov F, von der Maase H. Impact of immune parameters on long-term survival in metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2006,24: 1997-2005.

    (收稿日期:2007-01-16)